基于關聯規則和因子分析挖掘中醫外治惡性腹水用藥配伍規律

王貴 于然 婁彥妮

[摘要] 目的 探討中醫外治惡性腹水的用藥規律。 方法 以“惡性腹水”“中醫外治”為主題詞，對中國知網、萬方、維普自建庫至2019年6月的數據庫資源進行全面檢索，納入中醫外治惡性腹水的方藥，進行關聯規則分析聚類及因子分析。 結果 共搜集符合納入標準的方劑73首，其中使用頻數≥10的高頻藥物共20味，其中桂枝（35次）、黃芪（32次）、甘遂（31次）、牽牛子（28次）、茯苓（25次）、莪術（22次）最為常用，以溫性藥、苦味藥居多，多歸于脾、肺經。關聯規則分析發現支持度>16%的藥對組合共8個，提升度>3的藥對組合共17個，聚類分析可歸為4大類，因子分析提取10個公因子。 結論 惡性腹水的外治用藥以溫陽益氣、利水滲濕為主，配以活血化瘀藥。

[關鍵詞] 惡性腹水;中醫外治;關聯規則;用藥規律;因子分析

[中圖分類號] R572? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（c）-0157-05

[Abstract] Objective To explore the medication rules of external treatment of traditional Chinese medicine for malignant ascites. Methods Taking “malignant ascites” and “external treatment of traditional Chinese medicine” as the theme words， comprehensive search of the database of CNKI， Wanfang and VIP from its inception to June 2019 was conducted. The formulas of external treatment of traditional Chinese medicine for malignant ascites were included and the association rule， clustering and factor analysis were carried out. Results A total of 73 prescriptions meeting the inclusion criteria were collected， among which 20 high-frequency drugs with frequency ≥ 10 were used， including Cinnamon （35 times）， Astragalus （32 times）， Kansui （31 times）， Petunia （28 times）， Poria （25 times）， Curcuma （22 times） were the most commonly used， most of which were warm drugs and bitter drugs， mostly attributed to spleen and lung meridian. Association rule analysis found that there were 8 drug pair combinations with support > 16% and 17 drug pair combinations with promotion > 3. Cluster analysis can be classified into 4 categories， and factor analysis extracted 10 common factors. Conclusion The principle of external treatment of malignant ascites is mainly “warming yang and benefiting qi”， “benefiting water infiltration and dampness”， and “promoting blood circulation and removing blood stasis”.

[Key words] Malignant ascites; External treatment of traditional Chinese medicine; Association rules; Medication rules; Factor analysis

惡性腹水是晚期腫瘤病程中常見的并發癥，多見于卵巢癌、肝癌、結直腸癌、胃癌等，發生率高，預后差，平均生存期約20周。惡性腹水可引起難以忍受的腹脹、腹痛、胸悶、憋氣、少尿等壓迫癥狀，且具有反復、量大的特點，嚴重影響患者的生活質量。治療方法多采用利尿劑、腹腔穿刺放液、腔內熱灌注化療，對于晚期一般狀況較差的患者常難以耐受[1]。中醫外治法以其創傷小、高效低毒的特點，在改善惡性腹水患者腹脹、增加尿量、增強體質及提高治療耐受性等方面發揮了優勢作用，能有效地減輕晚期腫瘤患者的痛苦，提高其生活質量[2]。目前對于中醫外治惡性腹水未見標準規范，臨床存在多種治療思路及眾多外治惡性腹水方劑[3]。本研究旨在通過對建庫以來文獻數據庫內的中醫外治惡性腹水的方劑進行收集整理，運用關聯規則及聚類、因子分析，挖掘中醫外治惡性腹水的遣方用藥規律，分析辨證治療思路，為臨床中醫外治腫瘤選方用藥提供指導與參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

所收集的文獻資料來源于中國知網、萬方、維普等數據庫，自建庫至2019年6月的數據庫資源，以“惡性腹水”“癌性腹水”“惡性腹腔積液”和“中醫外治”為關鍵詞，檢索相關文獻。

1.2 納入標準與排除標準

選擇采用中藥外敷、膏劑、貼劑、涂抹等外治劑型與方法治療惡性腹水的臨床研究，包括隨機對照研究、個案報道、系列報道等，排除重復發表的文獻，剔除基礎實驗研究、綜述、會議論文、無具體藥物組成、采用中藥口服治療等文獻。最終從初篩的319篇中進一步篩選出符合標準的文獻73篇。

1.3 數據處理

藥物名稱、性味歸經等均參照《中國藥典》[4]2015年版做規范處理，如“薏仁米”“生苡仁”均歸為“薏苡仁”。

1.4 統計學方法

將符合標準的73首方劑中的中藥逐一輸入Excel 2017，建立中藥治療惡性腹水的數據庫，對納入的全部中藥分布情況進行分析，使用R語言3.6.0“arules”包的Apriori算法進行關聯規則分析，使用SPSS clementine 12.0進行中藥網絡關系可視化圖構建[5]，使用SPSS Statistics 20.0軟件進行聚類及因子分析[6-7]。

2 結果

2.1 常用中藥使用情況

經過全面檢索，參照納排標準，最終納入方劑73首，文獻檢索篩選流程見圖1。將文獻中提取的73首方劑中的全部中藥進行計數排序，結果顯示共涉及115味中藥，累計出現頻次654次。其中使用頻數≥20次的高頻藥物共9味中藥，累計出現215次。分別是桂枝（35次）、黃芪（32次）、甘遂（31次）、牽牛子（28次）、茯苓（25次）、莪術（22次）、大腹皮（22次）、冰片（21次）、豬苓（20次）。使用頻次≥10次的20味中藥見表1。

2.2 用藥性味和歸經分布情況

根據2015版《中國藥典》[4]分類標準，將使用頻數≥5的高頻藥物進行性味歸經統計分析，同一味藥物的不同性味歸經均計入在內，統計結果見圖2。用藥按四氣頻次最高的是溫性藥，其次是寒性藥;藥物按五味分析示，以苦味藥居多，其次為辛味藥;多數藥物歸于脾、肺經，以及心、肝、腎經。

2.3 高頻藥物關聯規則分析

對于使用頻數≥10次的20味中藥，進行關聯規則分析，設置最小置信度為0.8，產生4925條規則，見圖3。全部藥物組合的提升度都>1，說明這些藥物組合在統計學上均有意義[5]。其中支持度>16%的藥對組合共8個，將其按降序排列見表2。篩選出提升度>3的核心藥對組合共17個，將其按降序排列，結果見表3。對出現頻率較高的20味藥進行關聯網絡關系圖構建（圖4）。從關系網絡圖中可以看出桂枝、澤瀉、大腹皮、黃芪、豬苓、大黃、甘遂間連線較粗，代表其關聯程度強。

2.4 高頻藥物聚類分析

對使用頻數≥10次的20味中藥進行聚類分析，見圖5，可分為四大類，第一大類分為3小類，第1小類，白術、澤瀉、茯苓、大腹皮、豬苓，主要為利水滲濕類藥;第2小類，車前子、薏苡仁、紅花、桃仁、莪術，主要為利水滲濕及活血化瘀功效的藥物;第3小類，大黃、芫花、椒目、細辛、附子，除大黃瀉下攻積，芫花瀉水逐飲主通利前后水道外，其余主要為溫陽通絡功效的藥物。第二大類：桂枝、黃芪，經典的藥對組合，具有補氣溫通功效。第三大類：甘遂、牽牛子，峻下逐水類藥。第四大類：冰片，為具有透皮作用的藥物。

2.5 高頻藥物因子分析

對頻數≥10次的20味高頻藥物進行因子分析，經檢驗KMO統計量為0.595，Bartlet球形檢驗，P值為0.000，適合因子分析。采用主成分分析法，初始特征值>1的成分6個，累計貢獻率68.153%，因此抽取公因子10個，因子累計貢獻率共84.363%，表示可以涵蓋大部分信息，通過具有Kaiser標準化的四分旋轉法得到旋轉成分矩陣圖，把藥物歸入其貢獻值最高的公因子內，選取載荷系數絕對值>0.3的變量，可得到因子1：桂枝、茯苓、白術、澤瀉，系為《傷寒論》之五苓散方，功用利水滲濕，溫陽化氣;因子2：黃芪、莪術、桃仁，活血化瘀類;因子3：豬苓、茯苓，利水滲濕類;因子4：黃芪、椒目、細辛，益氣溫陽類;因子5：大黃、芫花;因子6：桂枝、附子，溫陽通經類;因子7：桃仁、紅花，活血化瘀類;因子8：冰片、車前子;因子9：大腹皮、澤瀉;因子10：牽牛子、甘遂。因子5、8、9、10可歸為峻下逐水類。

3 討論

惡性腹水屬中醫“臌脹”范疇，《諸病源候論》中述：“水癥者，由經絡痞澀，水氣停聚，在于腹內，大小腸不利所為也。”其病機多為本虛標實、虛實夾雜之證，以肺、脾、肝、腎虛為本，濕濁、痰飲、瘀血內停為標[8]。清代吳師機《理瀹駢文》中述“外治之理，即內治之理，所異者，法耳”，故外治亦應辨證選藥，吳師機曾以“十臌取水膏”外敷逐水，至今各醫家報道了很多外治惡性腹水的方藥，各有其獨到見解，但對于此癥仍未見統一證型分類標準及用藥指導原則。

本研究通過對文獻所涉及的115味中藥出現頻次分析，發現最常用的中藥為桂枝、黃芪、甘遂、牽牛子、茯苓、莪術等，分別為宣肺解表藥、補氣藥、峻下逐水藥、利水滲濕藥、破血消癥藥，所用藥物多歸于脾、肺經，以及心、肝、腎經，以溫藥為主，亦不乏寒藥的使用，苦味藥居多，與苦溫燥濕理論相符，其用藥符合本病以肺脾腎虧虛為本、氣血瘀互結為標的病機。現代藥理研究表明，黃芪甲苷能夠誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成從而抑制惡性腹水形成[9]。牽牛子、車前子有明顯的利尿作用，能夠降低腎髓質水通道蛋白的表達[10-11]。溫熱類藥諸如椒目有促進透皮吸收的功用[12]。

通過關聯規則散點圖發現，規則的支持度均較低，提示組方相對分散、多樣，其中一些規則的提升度較高，提示有些用藥間具有強關聯性。據支持度降序排列，發現白術-茯苓、白術-桂枝、黃芪-薏苡仁多搭配使用，白術具益氣健脾、燥濕利水功效，黃芪補氣健脾、利水消腫，將行氣藥與利水滲濕藥搭配使用取“氣行則水行”之功效。桂枝為各方多用基礎藥味，桂枝常伴多藥出現，諸如紅花、大黃、附子、澤瀉、椒目、桃仁等，意在取桂枝溫陽化氣以助利水之功效，《素問》言：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣。”膀胱的氣化有賴陽氣的蒸騰，故多用桂枝發揮此功效。此外提升度排序結果提示紅花、芫花、桂枝三藥強關聯，芫花善驅逐胸脅水飲，紅花活血通經、祛瘀消癥，《金匱要略》言：“血不利則為水。”《血瘀論》中亦云：“瘀血既久，化為痰水。”《醫學心典》論“血分者，謂雖病于水，而實于血也”，故活血化瘀是重要的治則治法[13-14]，故此三藥相須為用，共奏活血化瘀、通利水道之效。從關系網絡圖中可以看出桂枝、澤瀉、大腹皮、黃芪、豬苓、大黃、甘遂間關聯程度強。其中《金匱要略》中大黃甘遂湯，方用大黃活血祛瘀，甘遂峻下逐水，針對其“水與血結”病機，血水同治，開利水之道[8]。