復發性流產和反復種植失敗生殖免疫學研究進展

【中圖分類號】R56???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）02-0274-02

隨著生活水平不斷提高及輔助生殖技術的快速發展，作為妊娠及輔助生殖技術的并發癥，復發性流產（RSA）及反復種植失敗（RIF）逐漸成為國際廣泛重視的生殖健康問題之一。

1?RSA和RIF定義

目前，國內外RSA及RIF的診斷尚不能統一。對于RSA，我國大多數專家認為2次或2次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為RSA?[1]。對于RIF，大多數學者認為經歷移植3次及3次以上優質胚胎或多次移植胚胎數量共計≥10枚依然未能獲得臨床妊娠。

2?RSA/RIF病因及分型

RSA病因多種多樣，包括父母雙方和/或胚胎染色體異常、生殖道畸形、感染、免疫等。除了不存在爭議的染色體因素及解剖異常外，而其他所能歸類的病因多為混合異常。它們可能互為因果，其中又以免疫異常為主。生殖免疫研究表明，排除染色體和解剖異常的RSA/RIF半數以上與免疫功能紊亂有關。其大致可分為自身免疫異常型及同種免疫異常型兩種。

2.1?自身免疫異常型

2.1.1?抗磷脂抗體是針對磷脂及其結合蛋白成分產生的自身抗體，主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗磷脂酸抗體等。各種磷脂為形成機體細胞膜的主要成分，正常生理狀態不被機體的免疫系統識別。在病理狀態下，磷脂的極性端暴露到細胞外表面，刺激機體產生抗磷脂抗體。其致病機理可能為：（1）損傷內皮細胞，引起胎盤血管栓塞，從而導致RSA/RIF;（2）抑制滋養細胞分化及子宮胎盤發育從而導致妊娠失敗;（3）直接具有胚胎毒性作用導致不孕/RSA/RIF。

2.1.2?抗核抗體（ANA）是一組抗細胞核內DNA、RNA、蛋白或此類物質的分子復合物的總稱。其致病機制在于：ANA與抗原產生的免疫復合物可沉并損傷蛻膜血管，影響胎盤發育，導致流產;ANA與RNA相關抗原結合可引起RNA轉錄的障礙，影響DNA復制，干擾細胞分裂，影響胚胎的生長發育，而導致RSA/RIF.

2.1.3?其他與RSA/RIF相關的自身抗體?自然流產女性的抗子宮內膜抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗透明帶抗體及甲狀腺自身抗體陽性率明顯升高。

2.2?同種免疫異常型

對于母體而言胎兒是一種特殊的同種半異體移植物，母體之所以不會排斥胎兒，是因為母胎界面通過母方來源的免疫細胞和胎兒來源的絨毛膜外滋養細胞以及其他間質細胞，產生各種細胞因子，形成有利于維持正常妊娠的免疫微環境，如果免疫微環境失調則會導致RSA/RIF的發生。

2.2.1?封閉抗體即抗丈夫淋巴細胞抗體。正常妊娠時母體對胎兒父系抗原識別，產生相應的保護性抗體即封閉抗體。有研究通過檢測反復自然流產和正常孕婦血清中的封閉抗體，反復自然流產患者陰性率明顯高于正常孕婦。

2.2.2?T輔助細胞根據其分泌的因子類型而劃分，Th1型細胞主要分泌白介素-2等細胞因子，介導機體細胞免疫和炎癥反應，對胚胎有免疫損傷作用;Th2型細胞分泌白介素-4等細胞因子，主要介導機體B細胞增殖、抗體產生和同種免疫耐受狀態的維持，對胚胎起免疫保護作用。Th1型免疫被系統抑制;Th2型細胞因子在母胎界面優勢表達，有利于妊娠維持。隨著對Th細胞的進一步探索，研究發現調節性T細胞（Treg）和Th17細胞并參與相應的免疫應答反應。其中Treg細胞是一個具有免疫應答負調節功能的?CD4+T淋巴細胞亞群，對機體維持外周T細胞內環境穩定和免疫耐受狀態起著重要作用。

2.2.3?自然殺傷（NK）細胞是一類具有自發細胞毒活性的淋巴細胞，除具有殺傷靶細胞的功能外，還有重要的免疫調節作用。蛻膜中NK細胞含量豐富，可促進滋養細胞生長，使滋養細胞侵入子宮肌層的深度受限，還可清除異常的胎盤細胞。根據其抗原不同分為兩類：一類為CD56?+CD16-，約占90%，對胚胎起免疫防護作用;?另一類為CD56+CD16+，約占10%，具有免疫排異作用。

3?治療

因為免疫相關的RSA/RIF分類較多，需要根據患者的免疫功能紊亂類型進行有針對性的治療。

3.1?自身免疫異常型

自身免疫異常RSA/RIF的治療主要有兩方面：一是抑制免疫反應，常用藥物為糖皮質激素（潑尼松等）和免疫球蛋白;二是預防血栓形成，如阿司匹林和（或）肝素抗凝治療。糖皮質激素抑制抗體的產生，尤其對于自身抗體陽性，無高凝狀態或有出血傾向的患者可以使用。但長期服用糖皮質激素，妊娠期發生糖尿病、早產和感染的風險增加。免疫球蛋白含有抗胎盤滋養層抗原的獨特性抗體，靜脈注射免疫球蛋白治療RSA/RIF的作用機制尚不清楚，可能與其彌補RSA/RIF保護性抗體的不足，同時與NK細胞受體結合封閉其殺傷功能關，其主要副作用是頭痛、過敏反應，但不增加早產的風險。阿司匹林和肝素的主要作用機制是抗凝特性，肝素有免疫調節的特性，而阿司匹林可減少血小板聚集。長期使用肝素可出現骨質疏松和血小板減少的副作用，應補充鈣劑和維生素D。

3.2?固有免疫異常型

針對封閉抗體陰性的RSA/RIF患者進行主動免疫治療即細胞免疫治療（LIT）。然而目前對LIT的有效性尚存在爭議。2016年RSA診治共識中指出，雖然目前對LIT治療仍有較大爭議，但仍有臨床實踐證明，免疫治療對防治早期RSA/RIF有一定療效?[2]。

綜上所述，免疫因素在RSA/RIF患者中可能有一定作用，但其作用的機制及我們臨床治療中的干預措施如何并無定論，因此，在未來我們需要更多、更大量的研究來確定其機制及作用。

參考文獻

[1] 謝幸，茍文麗.?婦產科學[M].8?版.?北京：人民衛生出版社，?2013：3-8.

[2] 中華醫學會婦產科學分會產科學組.?復發性流產診治的專家共識.?中華婦產科雜志，2016，51（1）：3-9.

作者簡介：

以善佳（1984-），女，回族，廣西，碩士研究生，主治醫師，研究方向：生殖醫學、婦產科教學。

基金項目：

廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會自籌經費科研課題《免疫凝血相關復發性流產和反復種植失敗患者生育治療的全程管理》（編號：Z20170859）