運動與褪黑素抗抑郁的作用、機(jī)制以及聯(lián)合策略研究進(jìn)展

黃卓淳 ，漆正堂 ，劉微娜 *

抑郁癥患者多伴有晝夜節(jié)律紊亂或睡眠障礙，而經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥tricyclic antide pressive agents（TcAs）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）不但不能改善抑郁癥相關(guān)的晝夜/季節(jié)性節(jié)律功能障礙或睡眠障礙，反而會擾亂患者的晝夜節(jié)律、睡眠結(jié)構(gòu)等，進(jìn)而影響長期治療（Li et al.，2017）。理想的抗抑郁藥除了能改善睡眠障礙外，還應(yīng)重置紊亂的晝夜節(jié)律。因此，靶向改善晝夜節(jié)律或睡眠的抗抑郁藥物或手段正在吸引越來越多的關(guān)注。運動是一種比藥物干預(yù)更好的調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的方法。定期運動可顯著延遲人體晝夜節(jié)律起搏器，有助于恢復(fù)生物鐘的睡眠—覺醒周期（Richardson，2017）。運動可使人更快地適應(yīng)劇烈變化的睡眠—覺醒周期，治療因時差或輪班而引起的晝夜節(jié)律失調(diào)（Aoyama et al.，2017）。當(dāng)然，運動對晝夜節(jié)律系統(tǒng)產(chǎn)生影響需要中長期重復(fù)訓(xùn)練，3個月的體能訓(xùn)練可明顯減輕老年男性的節(jié)律紊亂（Van et al.，1997）。動物研究表明，即使在不定期的情況下進(jìn)行劇烈跑輪運動，也能防止在持續(xù)光照下（這種環(huán)境會導(dǎo)致動物心律失常）的大鼠喪失節(jié)律性，并使移動到暗環(huán)境的心律失常大鼠加速恢復(fù)晝夜節(jié)律（Lax et al.，1998）。節(jié)律紊亂是抑郁癥、阿爾茨海默病或帕金森病等神經(jīng)精神疾病的特征之一，因此，定期運動可能通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律改善疾病癥狀（Shub et al.，2009）。評估運動調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律效應(yīng)的主要缺陷是無法直接測量中央起搏器的相移效應(yīng)。通常采用生物鐘的主要輸出信號之一，即褪黑素（melatonin，MT）的水平來反映運動對生物鐘的相移效應(yīng)。MT在晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)方面起關(guān)鍵作用，有助于晝夜節(jié)律與環(huán)境光/暗循環(huán)的同步，還具有抗抑郁藥物的潛力（De Bodinat et al.，2010）。具有抗抑郁活性的MT類似物阿戈美拉汀可通過對前額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核的5-羥色胺2C受體（5-hydroxytryptamine receptor 2C，5-HT2C）受體產(chǎn)生拮抗作用從而緩解抑郁癥狀。運動對MT晝夜節(jié)律和睡眠—覺醒周期（睡眠結(jié)構(gòu)和時間）有顯著影響（Atkinson et al.，2007），本文將著重討論MT在運動調(diào)控生物節(jié)律以及改善抑郁癥方面的作用及機(jī)制。

1 褪黑素概述

從藍(lán)藻到人類，大多數(shù)生物在生理和行為上都表現(xiàn)出與24 h小時的環(huán)境周期同步的節(jié)律，即晝夜節(jié)律。MT是一種松果體與晝夜節(jié)律的黑暗時期同步產(chǎn)生的吲哚胺，MT的產(chǎn)生是通過5-HT作為前體，激活松果體細(xì)胞上的β-腎上腺素受體而引發(fā)的。MT通過細(xì)胞膜受體介導(dǎo)其神經(jīng)生物學(xué)作用，如細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)、神經(jīng)傳遞、抗氧化和抗炎作用等（Valdes-Tovar et al.，2018）。

1.1 褪黑素生理功能

MT主要在夜間分泌，其合成和分泌受光照和黑暗條件的控制，關(guān)鍵功能是在晝夜環(huán)境中提供黑暗信號（Pytka et al.，2017）。MT是晝夜節(jié)律和睡眠的標(biāo)志物和調(diào)節(jié)因子，其主要生理作用是穩(wěn)定或加強機(jī)體的晝夜節(jié)律，也可通過矯正生物鐘和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能而增強免疫功能、清除氧自由基、抗應(yīng)激及延緩衰老等（黃雯等，2017）。MT的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，白天分泌受抑制、晚上分泌活躍，再加上其受體在視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的定位，因此，MT在調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期和晝夜節(jié)律中作用顯著（De Berardis et al.，2011）。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿MT夜間峰值降低、節(jié)律相位紊亂，揭示了MT與抑郁癥的聯(lián)系（Sun et al.，2017）。抑郁癥患者睡眠障礙可能與MT分泌異常有關(guān)。

1.2 褪黑素受體：MT1和MT2

褪黑素受體（melatonin receptor，MR）是G蛋白偶聯(lián)受體，其2個亞型（MT1和MT2）主要在SCN、海馬、黑質(zhì)和腹側(cè)背蓋區(qū)表達(dá)（Ng et al.，2017）。下丘腦SCN高密度的MR表明，MT通過這些受體作用影響睡眠和睡眠覺醒周期（Sabolic et al.，2018）。兩種MR都參與調(diào)節(jié)核心生物鐘基因（Per1、Per2、Bmal1和Clock）的表達(dá)（Nagy et al.，2015）。MT2受體的激活使SCN神經(jīng)元放電產(chǎn)生的晝夜節(jié)律相位前移，但不能排除MT1受體的作用（Dubocovich et al.，2005）。

MT1受體參與MT介導(dǎo)的晝夜節(jié)律相位進(jìn)展，MT1與MT2均參與調(diào)節(jié)焦慮行為和抑郁行為。MT1和/或MT2受體基因缺失的小鼠表現(xiàn)出焦慮和抑郁表型。MT1基因敲除小鼠在強迫游泳和懸尾實驗中活動能力降低，糖水消耗減少，并且皮質(zhì)酮水平的晝夜節(jié)律變化減弱，表現(xiàn)出精神運動障礙（Comai et al.，2015）。終生缺乏MT1信號導(dǎo)致行為異常，包括感覺運動門控障礙和抑郁行為增加，表現(xiàn)出類似抑郁的行為；而MT2基因敲除小鼠則表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷和焦慮行為增加（Liu et al.，2017）。

MR在晝夜節(jié)律和情緒障礙中的作用的研究進(jìn)展，促進(jìn)了一類新的褪黑素受體激動劑的產(chǎn)生，即由MT受體激活介導(dǎo)的合成配體（Liu et al.，2016），如阿戈美拉汀、雷美替胺、他司美瓊、TIK-301等，臨床和臨床前實驗結(jié)果都表明靶向MR的選擇性配體可以提高藥物治療的功效（Jockers et al.，2016）?；谏鲜鲅芯浚琈R有望成為抑郁癥干預(yù)的新靶點。

1.3 褪黑素合成酶：AANAT和ASMT

經(jīng)典MT合成途徑包括乙?；图谆瘍刹?，即5-HT由關(guān)鍵酶芳烷基胺N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（arylalkylamine N-acetyltransferase，AANAT）乙?；纬蒒-乙酰血清素（N-acetylserotonin，NAS），隨后通過N-乙?；逅丶谆D(zhuǎn)移酶（N-acetylserotonin O-methyltransferase，ASMT）將NAS甲基化為MT（李俊彥，2017）。AANAT和ASMT是關(guān)鍵的MT水平調(diào)節(jié)因子，AANAT和ASMT的活性可能影響NAS的濃度（Dmitrzak-Weglarz et al.，2017）。

AANAT負(fù)責(zé)管控MT的峰值時間，AANAT基因在凌晨的表達(dá)和活性明顯增加，MT水平也隨之升高（Ma et al.，2017）。動物研究表明，AANAT活性與抑郁癥之間存在聯(lián)系，天生AANAT缺陷的C57BL/6J（B6）小鼠在強迫游泳實驗中不動時間增多，表現(xiàn)出抑郁行為（Zhang et al.，2018）。但在深夜，進(jìn)一步增強AANAT的表達(dá)和酶活性并不會導(dǎo)致MT合成的增強，這表明夜間MT合成速率受ASMT的限制（Soria et al.，2010）。抑郁癥患者血漿MT水平降低，這與免疫細(xì)胞浸潤血腦屏障導(dǎo)致大腦炎癥反應(yīng)和可溶性促炎蛋白水平增加有關(guān)，ASMT的基因多態(tài)性也參與了發(fā)病機(jī)制，ASMT調(diào)節(jié)序列的基因變異頻率較高及ASMT調(diào)節(jié)基因的影響導(dǎo)致ASMT mRNA表達(dá)下降（Galecki et al.，2010）。另一研究同樣證實，抑郁癥患者M(jìn)T水平的下降可能與較低的ASMT mRNA水平和活性有關(guān)（Valdes-Tovar et al.，2018）。ASMT催化MT生物合成的最后階段，這種MT合成限速酶是MT分泌紊亂和抑郁癥發(fā)展中最可能的遺傳因素。

研究發(fā)現(xiàn)，AANAT和ASMT分別與重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）或復(fù)發(fā)性抑郁癥有關(guān)（Brown et al.，2018）。AANAT mRNA在松果體和視網(wǎng)膜以及腦中表達(dá)，AANAT多態(tài)性與抑郁有關(guān)，可能是通過其對NAS或MT合成的影響（Kripke et al.，2011）。NAS不僅是MT前體，還可有效激活TrkB受體從而增強藥物的抗抑郁作用（Jang et al.，2010）。用抗抑郁藥氟西汀治療抑郁大鼠可增加大鼠海馬中AANAT mRNA的含量，故AANAT缺乏可能與抑郁癥的病理有關(guān)（Soria et al.，2010）。在復(fù)發(fā)性抑郁癥患者中觀察到血漿MT水平降低和海馬組織ASMT mRNA及蛋白表達(dá)水平下降，可能與編碼ASMT的基因變異相關(guān)（Galecka et al.，2011）。作為MT合成中的關(guān)鍵酶，ASMT的mRNA和蛋白表達(dá)水平在雙相情感障礙患者B淋巴母細(xì)胞中明顯降低，推測ASMT mRNA表達(dá)下降會增加雙相情感障礙的發(fā)病率。

2 抑郁癥的晝夜節(jié)律紊亂

晝夜節(jié)律系統(tǒng)的中斷會引起神經(jīng)生物學(xué)功能紊亂，這是由于MT能調(diào)節(jié)系統(tǒng)和生物鐘功能的變化，最終導(dǎo)致抑郁發(fā)作和其他疾?。–ampos et al.，2013）。MT可調(diào)整和恢復(fù)晝夜節(jié)律，進(jìn)而發(fā)揮其抗抑郁作用，源于晝夜節(jié)律紊亂與抑郁癥間的雙向作用。晝夜節(jié)律紊亂不僅會損害或改變動物模型和人類的睡眠特征，而且導(dǎo)致抑郁、雙相/季節(jié)性情感障礙。導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂的因素是夜間活動增加，伴隨著睡眠時間的減少和夜間延長的人造光照。通過控制照明和生活方式來破壞晝夜節(jié)律會使個體易患情緒障礙，包括沖動、躁狂和抑郁。反之，抑郁也會導(dǎo)致行為、內(nèi)分泌和代謝功能的晝夜節(jié)律障礙（Emens et al.，2015）?；跁r間療法（如光療、睡眠剝奪和定期用藥等）的治療效果和治療機(jī)制表明，晝夜節(jié)律系統(tǒng)是治療抑郁癥的重要靶點（Swanson et al.，2017）。臨床發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律的不同步程度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)；隨著抑郁癥狀的改善，晝夜節(jié)律也逐漸恢復(fù)（Satyanarayanan et al.，2018）。抑郁癥患者節(jié)律異常的類型具有高度特異性，包括節(jié)律的相位提前或相位延遲，節(jié)律振幅的增加或降低，以及節(jié)律的完全紊亂（Anderson，2018）（圖1）。

圖1 抑郁癥患者血漿MT晝夜節(jié)律異常的各種類型（Hickie et al.，2011）Figure 1. The Types ofAbnormal Circadian Rhythm of Plasma MT in MDD Patients

睡眠障礙是抑郁癥中常見的與晝夜節(jié)律相關(guān)的紊亂。睡眠—覺醒中斷被列為MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，早期識別和治療睡眠障礙可治療和預(yù)防復(fù)發(fā)性抑郁癥。MDD患者可能出現(xiàn)快速眼動潛伏期減少、快速眼動時間增加、慢波睡眠減少。典型抑郁癥患者經(jīng)常早醒和睡眠中斷（Hickie et al.，2013）；相反，非典型抑郁癥患者通常睡眠時間較晚且睡眠時間更長，但白天容易疲勞。而且，睡眠過度和失眠與自殺有關(guān)，強調(diào)了治療抑郁癥睡眠障礙的重要性（Agargun et al.，1997）。此外，抑郁癥中的一些晝夜節(jié)律紊亂可能是由于生物鐘基因被擾亂引起的。遺傳學(xué)研究表明MDD與生物鐘基因變異有關(guān)，包括CLOCK、CRY1、Per1、BMAL1、NPAS2（神經(jīng)元 PAS 結(jié)構(gòu)域蛋白 2）、NR1D1（細(xì)胞核受體REV-ERBα）等（Etain et al.，2011）。

在抑郁狀態(tài)下晝夜節(jié)律的重要生理生化參數(shù)和激素模式被破壞（Tchekalarova et al.，2018）。已有研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者核心體溫、身體活動、促甲狀腺激素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律振幅下降（Morris et al.，2009）。研究還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者具有典型晝夜節(jié)律的內(nèi)分泌物（如皮質(zhì)醇、生長激素、催乳素、促甲狀腺激素、去甲腎上腺素、MT）失去了晝夜節(jié)律，而且人類最明顯的晝夜節(jié)律過程（睡眠）也失去了晝夜節(jié)律性結(jié)構(gòu)，這可能是由于內(nèi)源性生理起搏器的輸出減弱，是與抑郁癥最相關(guān)的時間生物學(xué)異常之一，通過抗抑郁藥物治療可加以糾正（Wittmann et al.，2018）。

3 褪黑素類似物和受體激動劑在抑郁癥中的作用

晝夜節(jié)律異常與抑郁癥相關(guān)的發(fā)現(xiàn)表明，諸如MT等能復(fù)位正常晝夜節(jié)律的藥物可能具有抗抑郁潛力（Pytka et al.，2017）。MT已成功用于治療失眠和各種晝夜節(jié)律失調(diào)，MT及其激動劑可在動物模型中發(fā)揮抗抑郁或抗焦慮作用，而且已被證明可有效改善抑郁癥狀（Dalton et al.，2000）。

目前，在大量合成的MT類似物中僅有兩種對治療有重要意義：一是阿戈美拉?。╒aldoxan?），這是一種具有褪黑素受體激動劑活性的抗抑郁藥物；另一是雷美替胺（Rozerem?），用于治療以睡眠障礙為特征的原發(fā)性失眠癥。兩種非選擇性MT1/MT2激動劑他司美瓊和TIK-301是正在進(jìn)行睡眠障礙臨床試驗最先進(jìn)的MT候選藥物。II期和III期研究表明，他司美瓊可能具有治療晝夜節(jié)律睡眠障礙中短暫性失眠的潛力（Zawilska et al.，2009）。Neu-P11也是一種正在開發(fā)且具有抗抑郁效應(yīng)的藥物。這些化合物調(diào)節(jié)嚙齒類動物和人類的晝夜節(jié)律和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，對MR的親和力幾乎相同。

3.1 阿戈美拉?。ˋgomelatine）

阿戈美拉汀是一種MT1/MT2激動劑以及5-HT2C受體拮抗劑，其睡眠促進(jìn)作用可歸功于其MT能活性，但抗抑郁功能則歸功于5-HT2C受體拮抗作用（Laudon et al.，2014）。抑郁動物模型研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀在諸如強迫游泳模型（Bourin et al.，2004）、學(xué)習(xí)無助模型（Fornaro et al.，2010）、社會壓力模型（Fuchs et al.，2006）和外源性皮質(zhì)酮模型（Rainer et al.，2012）中，均顯示出抗抑郁活性。抑郁癥的重要特征之一是由于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)下降導(dǎo)致的海馬神經(jīng)發(fā)生減少（Duman et al.，2006）。阿戈美拉汀可促進(jìn)BDNF的表達(dá)，進(jìn)而增加海馬神經(jīng)發(fā)生（Racagni et al.，2011）。阿戈美拉汀作為5-HT2C受體拮抗劑可促進(jìn)海馬神經(jīng)祖細(xì)胞增殖，作為褪黑素受體激動劑可促進(jìn)神經(jīng)元分化和未成熟神經(jīng)元存活（Liu et al.，2013）。由于阿戈美拉汀能夠緩解睡眠障礙和抑郁癥狀，并且在MDD人群中也能起效，因此在有效控制MDD的抗抑郁藥物中有獨特的地位（Hojgaard et al.，2018）。

阿戈美拉汀改善紊亂的睡眠模式和晝夜/季節(jié)性節(jié)律系統(tǒng)的時間生物學(xué)特性可能是通過其對MR的激動作用來介導(dǎo)（Liu et al.，2016）。在動物研究中，大鼠被剝奪光線，因此晝夜節(jié)律可能被推進(jìn)或延遲，并且晝夜節(jié)律受阿戈美拉汀和MT的影響（Armstrong et al.，1993）。這種作用已在臨床上得到證實，如在下午6點給予單劑量阿戈美拉汀可導(dǎo)致MT分泌提前、核心體溫和心率減慢，這是晝夜節(jié)律進(jìn)展的標(biāo)志（Souza et al.，2018）。未來需進(jìn)一步研究抑郁癥患者晝夜節(jié)律，利用晝夜節(jié)律的敏感指標(biāo)，如核心體溫或MT分泌來詳細(xì)研究阿戈美拉汀在MDD中的時間生物學(xué)效應(yīng)。

3.2 雷美替胺（Ramelteon）

雷美替胺是一種高親和力選擇性的MT1/MT2受體激動劑，在調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期和晝夜節(jié)律系統(tǒng)中有確定的作用。研究表明，雷美替胺可有效增加失眠患者的總睡眠時間和睡眠效率，減少睡眠潛伏期，且沒有明顯副作用（Cardinali et al.，2012）。許多臨床研究證實了雷美替胺在治療原發(fā)性失眠和與自閉癥等神經(jīng)退行性和神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的繼發(fā)性失眠癥中的功效。作為輔助治療手段，雷美替胺對促進(jìn)雙相情感障礙患者的情緒穩(wěn)定特別有效，且復(fù)發(fā)可能性幾乎是安慰劑治療患者的一半（Norris et al.，2013）。雷美替胺也可顯著改善焦慮癥患者的睡眠參數(shù)，如睡眠潛伏期縮短、總睡眠時間增加、白天嗜睡減少，且焦慮癥狀明顯改善（Gross et al.，2009）。雷美替胺具有時間生物學(xué)效應(yīng)，有治療晝夜節(jié)律紊亂和睡眠障礙的潛力，因此可能影響抑郁癥（Hirai et al.，2005）。在對小鼠小腦顆粒細(xì)胞進(jìn)行的體外研究中發(fā)現(xiàn)，雷美替胺可增加BDNF水平，表明它可能改善因MDD導(dǎo)致的海馬、杏仁核、前額葉皮質(zhì)在內(nèi)的情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵性腦區(qū)的神經(jīng)組織萎縮和神經(jīng)細(xì)胞丟失（Imbesi et al.，2008）。

3.3 他司美瓊（Tasimelteon）

他司美瓊（VEC-162），以前稱為BMS-214778，是一種對MR具有高親和力的褪黑素受體激動劑。他司美瓊在動物研究中表現(xiàn)出類似MT的晝夜相移特性，在睡眠時間轉(zhuǎn)換后可有效重置晝夜MT節(jié)律（Vachharajani et al.，2003）。使用他司美瓊可以促進(jìn)睡眠，為失眠提供重要的治療選擇。在失眠癥第II階段的研究中，他司美瓊降低了睡眠潛伏期；與安慰劑和劑量依賴的血漿MT節(jié)律相比，提高了睡眠效率。在第III階段的研究中，他司美瓊改善了睡眠潛伏期、睡眠效率和睡眠維持，且沒有明顯的副作用（Rajaratnam et al.，2009）。在一項大型MDD臨床研究的元分析中，有507名受試者參加雙重安慰劑對照研究，該研究隨機(jī)分配為20 mg的他司美瓊組（n=254）或安慰劑組（n=253）。研究持續(xù)8周，每周用包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD）在內(nèi)的多種抑郁量表對患者進(jìn)行基線評估。結(jié)果顯示，20 mg的他司美瓊改善了MDD患者的抑郁癥狀，表明抑郁癥的病因和治療中涉及晝夜節(jié)律因素（Polymeropoulos et al.，2018）。

3.4 TIK-301

TIK-301（PD-6735；LY 156735；β-甲基-6-氯MT）是MT的氯化衍生物，具有MT1/MT2激動劑活性以及5HT2C受體拮抗劑活性。2004年，TIK-301收入了FDA用于治療睡眠障礙。它對MR表現(xiàn)出高親和力，其對MT1受體的親和力與MT相似，對MT2受體親和力更高（Messner et al.，2001）。與MT2受體優(yōu)先結(jié)合是6-氯代MT衍生物的典型特征，TIK-301能有效調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，并表現(xiàn)出與MT相似的減少睡眠潛伏期的作用（Mazzucchelli et al.，1996）。TIK-301在5-HT2C和5-HT2B兩種受體亞型中兼具了作為褪黑素受體激動劑和5-HT能拮抗劑的特性，具有潛在的抗抑郁作用（Cajochen et al.，2003）。

3.5 Neu-P11

Neu-P11是一種新型褪黑素受體激動劑，目前被開發(fā)用于治療失眠癥。Neu-P11以高親和力與MR結(jié)合并發(fā)揮GABA能增強作用。Neu-P11已被證明可以促進(jìn)睡眠，改善胰島素敏感性，并在嚙齒動物模型中發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用。Neu-P11可降低抑郁大鼠學(xué)習(xí)無助實驗中逃避失敗的水平和強迫游泳實驗中的不動時間，并增加抑郁大鼠高架十字迷宮實驗中進(jìn)入開放臂的次數(shù)和停留時間（Tian et al.，2010）。Neu-P11和MT在抗抑郁和抗焦慮中的不同作用可做如下解釋：與MT相比，Neu-P11可與5-HT能受體相互作用，并且親和力更好；Neu-P11代謝可能生成發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用的活性代謝產(chǎn)物；MT和Neu-P11可能具有不同的藥代動力學(xué)值，Neu-P11的代謝穩(wěn)定性可能比MT更長或更強（She et al.，2009）。

4 褪黑素在運動調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律中的作用

雖然多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)血漿MT水平在運動后瞬時上升，但也有報道稱運動后MT分泌減少或沒有變化（Knight et al.，2005）。這種相互矛盾的發(fā)現(xiàn)可能是由于不同的照明條件和運動開始時間造成的（Yamanaka et al.，2014）。研究中的光照條件（是否強光）、運動類型、持續(xù)時間、強度，以及MT取樣部位（唾液還是血漿）和測量方法（RIA還是ELISA）的相互差異也會影響結(jié)果（Edwards et al.，2009）。關(guān)于運動對MT的持續(xù)作用機(jī)制（即在運動后的幾天），有人認(rèn)為運動抑制、延緩或促進(jìn)MT的分泌，取決于運動的相對時間（夜間還是晨間）（Van et al.，1994）。運動也可能影響MT的降解，從而改變血漿MT濃度。或者運動可能只是減少運動時MT的產(chǎn)生。夜間20 min中等強度到高強度的運動強烈抑制了夜間血漿MT水平的增加（Monteleone et al.，1990）。劇烈運動本身會增加機(jī)體的氧化應(yīng)激，這反過來可能會影響外周循環(huán)中的MT水平，因為MT被迅速用于對抗自由基損傷；另一方面，MT也可能影響運動的身體表現(xiàn)（Lopez-Samanes et al.，2017）。因此，運動和MT之間存在相互作用，1）運動對MT的分泌有不確定的即刻或延時性影響，從而導(dǎo)致生物節(jié)律發(fā)生變化；2）MT水平本身也會影響機(jī)體的運動能力，從而導(dǎo)致運動能力呈現(xiàn)生物節(jié)律性特征。

除了影響MT的分泌水平外（振幅變化），運動還能促使MT晝夜節(jié)律發(fā)生相移效應(yīng)。運動對MT節(jié)律的影響，取決于一天中的時間、光強度，以及運動時間與MT產(chǎn)生或下降的接近程度（Tahara et al.，2018）。在運動狀態(tài)和年齡差異很大的人群中，不同時間和強度的運動可以調(diào)節(jié)分泌產(chǎn)物節(jié)律的相移，如MT、皮質(zhì)醇和促甲狀腺激素，獨立于光的節(jié)律（Atkinson et al.，2007）（圖2）。夜間運動會引起MT節(jié)律的相位延遲。連續(xù)數(shù)天的夜間運動對延遲MT節(jié)律會產(chǎn)生累積影響（Eastman et al.，1995）。夜間運動和光照條件之間的相移差異在年輕參與者和老年參與者之間相似，這表明年齡不會影響晝夜節(jié)律對運動的敏感性（Barger et al.，2004）。運動對晝夜MT節(jié)律和睡眠—覺醒周期有不同影響，在昏暗的光線和受限的睡眠下，運動加速恢復(fù)了紊亂的睡眠—覺醒周期，但沒有加速MT的節(jié)律（Yamanaka et al.，2010）。而在明亮的光線中提前8 h進(jìn)入睡眠，無論運動是否存在，睡眠—覺醒周期都由睡眠時間決定，但是MT晝夜節(jié)律的變化取決于運動（Yamanaka et al.，2014）。因此，光和運動是使晝夜節(jié)律產(chǎn)生強烈相移的信號。

圖2 運動導(dǎo)致的MT晝夜節(jié)律相移Figure 2. The Phase Shift of MT Circadian Rhythm Caused by Exercise

5 褪黑素與運動的抗抑郁作用

運動抗抑郁的臨床效果已經(jīng)得到了反復(fù)證實。在一項持續(xù)16周的大型隨機(jī)對照試驗中，運動訓(xùn)練和抗抑郁藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林）對中年和老年人MDD同樣有效，維持運動可以降低MDD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險（Barbour et al.，2007）。研究還發(fā)現(xiàn)，身體活動水平與抑郁癥之間存在反向關(guān)聯(lián)，即較高的活動水平可以改善抑郁癥狀。在隨訪評估中，相對于身體活動水平較高的個體，不愛運動的人患抑郁癥的風(fēng)險增加（Hassmen et al.，2000）。運動還能顯著減輕未診斷出臨床抑郁癥的成年人（Conn，2010）和慢性病患者（Herring et al.，2012）以及臨床抑郁癥患者（Schuch et al.，2016）的抑郁癥狀。與抗抑郁藥物相比，運動的副作用更少，且可以減少抑郁癥患者的各種代謝綜合征（Vancampfort et al.，2015）。運動的抗抑郁作用與其改變某些神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有關(guān)，包括單胺代謝（如增加CNS中的5-HT水平）、HPA軸功能（如長期降低皮質(zhì)醇的基礎(chǔ)水平）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（如增加BDNF和海馬神經(jīng)發(fā)生）和神經(jīng)炎癥（如降低促炎介質(zhì)）。褪黑素能通過這些途徑介入運動的抗抑郁作用。

5.1 MT通過促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)運動抗抑郁作用

MDD患者的一個重要特征是海馬體積減小導(dǎo)致認(rèn)知功能降低，而MT對海馬神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元分化的刺激對MDD患者有益，MT的抗抑郁作用可能與海馬神經(jīng)發(fā)育受晝夜節(jié)律的調(diào)控有關(guān)。海馬是典型和非典型抗抑郁藥物的主要作用部位，也是整合記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能的結(jié)構(gòu)，海馬萎縮意味著神經(jīng)發(fā)育過程的整體損傷（Drevets et al.，2008）。研究表明，海馬是MT作用的主要靶點，MT可保護(hù)該結(jié)構(gòu)免受氧化應(yīng)激或缺血引起的損傷，還可防止松果體切除大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的減少。在嚙齒動物中，MT刺激神經(jīng)可塑性的所有階段，特別是刺激松果體切除大鼠齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，并增加小鼠的神經(jīng)元存活率（Ramirez-Rodriguez et al.，2009）。MT刺激海馬中的樹突和突觸發(fā)生，這些過程受到慢性社會心理壓力和抑郁癥的干擾，并可被抗抑郁藥逆轉(zhuǎn)（Kendler et al.，1999）。

海馬神經(jīng)發(fā)生在運動和抗抑郁藥的抗抑郁作用中起著關(guān)鍵作用（Yau et al.，2011）。在皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的應(yīng)激動物模型中，運動誘導(dǎo)的BDNF水平升高、海馬神經(jīng)發(fā)生和樹突狀結(jié)構(gòu)重構(gòu)說明了運動能夠改善抑郁（Zhao et al.，2008）。運動在海馬的分子水平上促進(jìn)大腦健康，可增加海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性，并以類似于慢性抗抑郁藥物治療的方式影響行為，對治療抑郁癥具有潛在意義。運動和MT都可以改善神經(jīng)發(fā)生和加強神經(jīng)元連接的可能性，進(jìn)而改善由抑郁導(dǎo)致的海馬—前額葉皮層神經(jīng)通路突觸可塑性減少。推測MT在運動過程中，通過影響神經(jīng)可塑性和海馬神經(jīng)發(fā)生從而起到抗抑郁作用。

5.2 MT通過同步生物鐘基因表達(dá)介導(dǎo)運動抗抑郁作用

外源性MT治療可預(yù)防神經(jīng)元損傷，MT對神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元分化的刺激不僅對MDD患者有益，還可穩(wěn)定神經(jīng)可塑性的晝夜節(jié)律（Bouchard-Cannon et al.，2013）。晝夜節(jié)律系統(tǒng)由位于SCN中的中央生物鐘和位于全身的外圍時鐘組成，其通常與SCN中心時鐘同步（Dibner et al.，2010）。主時鐘受核心生物鐘基因的調(diào)節(jié)，如Clock，Bmal，Per，Arntl，Nr1d1和Cry等，它們彼此相互作用以影響晝夜節(jié)律靶基因的轉(zhuǎn)錄（Guissoni et al.，2018），因此這些基因的任何功能發(fā)生異常都可能在抑郁癥中發(fā)揮作用（Bunney et al.，2008）。MT能增加時鐘基因Per 1和Per 2的表達(dá)，后者在重置生物鐘中起著關(guān)鍵作用（Kandalepas et al.，2016）。MT可通過與MT1和MT2相連的信號途徑集中參與到調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期和晝夜節(jié)律的過程中（Liu et al.，2017）。研究發(fā)現(xiàn)，在短光周期（8 h光照/16 h黑暗）下光偏移前2 h對抑郁小鼠進(jìn)行MT治療不僅顯著改變了SCN生物鐘基因（Per1、Per2、Bmal1和Clock）的mRNA水平，且能改善SCN內(nèi)生物鐘基因在短光周期內(nèi)的節(jié)律紊亂，還可以減少強迫游泳實驗中的不動時間，表明MT、生物鐘基因和抑郁行為之間存在著密切的聯(lián)系（Nagy et al.，2015）。

運動是除光之外的可調(diào)節(jié)生物鐘的另一相移信號，運動對晝夜節(jié)律紊亂是有益的。在恒定黑暗條件下進(jìn)行跑輪運動的嚙齒動物的節(jié)律發(fā)生相移，Per1和Per2表達(dá)的改變與運動開始的時間相關(guān)（Maywood et al.，1999）。研究發(fā)現(xiàn)，Clock突變小鼠的骨骼肌表現(xiàn)出線粒體含量和運動耐受性降低，8周的耐力運動可提高骨骼肌線粒體水平和運動耐受性且能恢復(fù)紊亂的晝夜節(jié)律（Maywood et al.，2013）。血管腸多肽（VIP）缺陷小鼠表現(xiàn)出活動、心率和體溫節(jié)律的相位提前，以及SCN中Per2節(jié)律表達(dá)的振幅降低；跑輪運動可改善VIP缺乏小鼠的節(jié)律紊亂（Sasaki et al.，2014）。通過運動可將生物鐘基因表達(dá)保持在適當(dāng)?shù)南辔缓头?，對改善抑郁行為有積極作用，提示運動可能通過MT的節(jié)律恢復(fù)使生物鐘基因表達(dá)與晝夜節(jié)律同步。

5.3 MT通過BDNF介導(dǎo)運動抗抑郁作用

作為腦中最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF是一種在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生和突觸可塑性中具有重要作用的蛋白質(zhì)，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用（Jiang et al.，2017），且被認(rèn)為是可發(fā)揮運動抗抑郁作用的最佳候選分子之一（Duman et al.，2008）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液中的神經(jīng)營養(yǎng)因子和MT水平受應(yīng)激、抑郁和抗抑郁治療的影響（Fernandez et al.，2015）。MDD患者降低的MT和神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、NT-3、NGF等）會降低腦內(nèi)抗氧化保護(hù)機(jī)制，誘發(fā)炎癥反應(yīng)（Oglodek et al.，2016）。血清神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度和夜間唾液MT濃度的高低可能反映了抑郁癥的嚴(yán)重程度。BDNF的分泌遵循生物節(jié)律，并且受到光線的影響，因此BDNF可能是與時間療法相關(guān)的生物標(biāo)志物。抑郁癥患者M(jìn)T分泌節(jié)律紊亂可能會影響B(tài)DNF的節(jié)律，而BDNF紊亂影響突觸可塑性，可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性病變的惡化（Eyre et al.，2012b）。

運動對大腦最有力的影響表現(xiàn)在神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF水平的極高增長上。研究發(fā)現(xiàn)，運動可以提高腰脊髓、小腦和海馬神經(jīng)元中BDNF水平（Toups et al.，2011）。其他研究強調(diào)，有氧運動可能是抑郁癥治療的關(guān)鍵手段，可增強BDNF水平和海馬體積。支持這一觀點的兩項研究顯示，抑郁癥（Laske et al.，2010）和恐慌癥患者（Strohle et al.，2010）的長時間體力活動能夠增加血清中BDNF的濃度。MT和BDNF均具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以增加海馬神經(jīng)發(fā)生；通過增加BDNF和MT來增強神經(jīng)可塑性的干預(yù)措施已經(jīng)被證明可以逆轉(zhuǎn)抑郁癥的病理效應(yīng)，兩者被認(rèn)為可能介導(dǎo)與運動相關(guān)的神經(jīng)可塑性（Pae et al.，2008）。運動可能通過MT的節(jié)律恢復(fù)或分泌增加，使BDNF節(jié)律恢復(fù)或表達(dá)水平增加，暗示MT可能通過調(diào)節(jié)BDNF水平介導(dǎo)運動抗抑郁作用。

5.4 MT通過改善炎癥及氧化應(yīng)激介導(dǎo)運動抗抑郁作用

一項關(guān)于82項研究的元分析顯示，與健康對照組相比，MDD患者外周血細(xì)胞因子及趨化因子（包括IL-6、TNF-α、IL-10、CCL-2等）水平顯著升高（Kohler et al.，2017）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）炎癥在MDD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，CNS損傷后的病理生理改變都可以通過運動來調(diào)節(jié)，所涉及的機(jī)制可能包括升高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平（Kobilo et al.，2011），以及抗炎和抗細(xì)胞凋亡（Mota et al.，2012）。MT具有抗炎和抗氧化作用，可通過在不同的病理生理條件下調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子來發(fā)揮其抗炎作用（Dong et al.，2016）。抑郁狀態(tài)下MT晝夜節(jié)律紊亂與炎癥過程的惡化有關(guān)，氧化應(yīng)激誘發(fā)了抑郁癥的促炎機(jī)制，這會影響到大腦防御機(jī)制且使MT分泌減少。

有氧運動降低血清IL-1β水平與降低抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，較高的TNF-α基線水平與抑郁癥狀可能得到較大改善相關(guān)（Rethorst et al.，2013）。運動對抑郁相關(guān)的神經(jīng)免疫機(jī)制有積極影響，包括減少促炎介質(zhì)（如TNF-α、IL-6、IL-1β、TLR-4和CRP）、升高IL-10、降低ROS（活性氧）、增加CXCL 1、CXCL 12和MKP-1等（Eyre et al.，2012a）。運動通過神經(jīng)免疫變化減少MDD中的炎癥和氧化應(yīng)激的可能機(jī)制包括增加CNS中巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目，上調(diào)可負(fù)調(diào)控促炎巨噬細(xì)胞MAPK活化的MKP-1水平以及調(diào)節(jié)海馬T細(xì)胞（Chen et al.，2010）。而MT在改善身體表現(xiàn)和運動誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用（Beck et al.，2016）。劇烈運動后可能出現(xiàn)的嚴(yán)重氧化應(yīng)激可能引發(fā)慢性炎癥、細(xì)胞凋亡和組織壞死等問題，在急性運動中口服外源性MT，可以預(yù)防炎癥、氧化應(yīng)激和肌肉損傷（Maldonado et al.，2012）。長期運動能重置MT的分泌節(jié)律，急性運動能使MT分泌瞬時增加，提示運動可能通過MT改善炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)揮其抗抑郁作用?；谏鲜鲎C據(jù)推測，運動、外源性MT與內(nèi)源性MT需要在時相性上進(jìn)行精準(zhǔn)配伍才能發(fā)揮最佳的抗抑郁作用（圖3）。

圖3 MT在運動調(diào)控生物節(jié)律和改善抑郁中的作用Figure 3. The Role of MT in the Regulation of Biorhythm and the Improvement of Depression

6 “運動+MT”聯(lián)合抗抑郁的策略與建議

研究發(fā)現(xiàn)，近80%的抑郁癥患者睡眠覺醒周期嚴(yán)重紊亂（Armitage et al.，2001），攝入生理劑量的MT可降低睡眠潛伏期，提高睡眠效率并改善總睡眠時間（Wilson et al.，2010）。通過調(diào)節(jié)MT的分泌以恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律和睡眠—覺醒周期的時間療法可能是治療抑郁癥的一個潛在療法。白天攝入MT可能會導(dǎo)致煩躁不安和疲勞，晚睡以及嗜睡（Carman et al.，1976）。且內(nèi)源性MT的分泌依賴于光/暗周期，內(nèi)源性MT在正常的光/暗條件下不能成為主要的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因素（董毅，2019），所以服用MT時需排除光照影響。單獨服用MT可能會產(chǎn)生一些抗抑郁作用，但MT本身不是一種抗抑郁藥。目前第一種MT抗抑郁藥阿戈美拉汀被證明有抗抑郁活性。研究表明，阿戈美拉汀在25 mg/天的標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)對MDD有效，改善不足的患者可將劑量提高到50 mg/天（Kennedy et al.，2014）。

運動可以引起晝夜節(jié)律相移并重塑睡眠—覺醒周期。在排除光/暗周期的影響下，適當(dāng)?shù)亩〞r運動可調(diào)整生物節(jié)律，如MT的分泌時間（Kim et al.，2013）。由于運動引起皮質(zhì)醇增加，晚上的高強度運動會減少MT的分泌，增加睡眠潛伏期且降低睡眠效率（Monteleone et al.，1992）。當(dāng)在黑暗或非常暗的光線下運動時，夜間運動會使MT節(jié)律相位延遲（Barger et al.，2004）。最近有一項研究，是對101名參與者在8個不同時間點運動后的生物節(jié)律進(jìn)行的長達(dá)5天半的檢查，研究發(fā)現(xiàn)，上午7點或下午1—4點的運動使生物節(jié)律相位提前，并且在7—10點的運動使生物節(jié)律相位延遲。然而在凌晨1—4點以及上午10點的鍛煉對生物鐘沒有什么影響，并且運動的相移效應(yīng)在年齡和性別上沒有差異（Youngstedt et al.，2019）。

由于抑郁癥患者的夜間MT釋放通常會減少，這種下降可能與睡眠障礙有關(guān)。而白天攝入MT會導(dǎo)致體溫下降，反應(yīng)速度減慢，影響認(rèn)知功能，所以患者可在睡前補充外源性MT，以恢復(fù)紊亂的晝夜節(jié)律，其中還需排除光照影響。MT能使生物節(jié)律（內(nèi)源性MT、核心溫度、睡眠）發(fā)生明顯相移，所以應(yīng)該根據(jù)相位反應(yīng)曲線的提前或延遲，選擇生理劑量（0.1～0.3 mg，能在24 h內(nèi)被循環(huán)清除）和藥理學(xué)劑量的MT（5 mg，不能在24 h內(nèi)被循環(huán)清除）。相比之下，僅用MT治療似乎不能起到一個很好的抗抑郁效果，因為MT主要是靶向紊亂的晝夜節(jié)律。可使用MT作為抗抑郁藥物的附加物，通過協(xié)同作用來緩解抑郁癥，或直接使用褪黑素受體激動劑阿戈美拉汀。目前阿戈美拉汀治療MDD的推薦劑量為25 mg/天，如果治療2周后癥狀沒有改善，可增加劑量至50 mg/天，均為睡前口服（洪武等，2018）。研究發(fā)現(xiàn)，晚上運動或長時間的劇烈運動會增加光線暴露，誘發(fā)睡眠障礙及抑制MT的分泌（Rosa et al.，2016），建議MDD患者可選擇白天中等強度的有氧運動。總之，運動能改變生物鐘，這種效果的方向和強度取決于運動在白天或夜晚的時間?；谝钟舭Y的晝夜節(jié)律紊亂有5種不同類型，我們提議：面對相位延遲或提前的MDD患者要重點考慮運動和口服MT的時間，面對振幅提高或降低的MDD患者要充分考慮運動強度和恢復(fù)，并需要MDD患者根據(jù)自己的晝夜節(jié)律和睡眠時間選擇合適的運動時間和強度。

7 結(jié)論與展望

恢復(fù)晝夜節(jié)律同步是抗抑郁治療的重要策略之一。其中，MT的分泌以及生物節(jié)律發(fā)揮關(guān)鍵作用。運動不僅對MT的分泌水平有即刻或延時性影響，也對MT晝夜節(jié)律有相移效應(yīng)，但是運動對MT振幅和相移的作用效果卻是不確定的，取決于光照條件、運動時間、強度、年齡等多種因素。抑郁癥患者的晝夜節(jié)律紊亂表現(xiàn)為MT振幅增加或降低、相位提前或延遲或完全紊亂等5種類型，這就要求運動應(yīng)在不同抑郁類型的準(zhǔn)確時間點切入，促使MT向振幅正常、相位正常的方向偏移。運動的抗抑郁效果是否應(yīng)遵從MT的生物節(jié)律，是值得進(jìn)一步研究的課題。此外，在分子機(jī)理層面，運動的抗抑郁作用涉及MT對海馬神經(jīng)發(fā)生、生物鐘基因表達(dá)、BDNF水平及炎癥和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用。運動的抗抑郁作用，一方面通過MT的分泌調(diào)節(jié)恢復(fù)MT乃至整個機(jī)體晝夜節(jié)律，還能通過MT及其受體的基因表達(dá)調(diào)節(jié)促使海馬神經(jīng)發(fā)生，使生物鐘基因表達(dá)與晝夜節(jié)律同步，另一方面通過影響MT節(jié)律來恢復(fù)BDNF節(jié)律和提高BDNF水平及改善氧化應(yīng)激。