冠狀動脈慢血流與外周血淋巴細胞和單核細胞比值之間的關聯性分析

史靜怡，丁邵祥，趙志林，王 炯

(1.西安市第三醫院心內科，西安 710021；2.咸陽市第一人民醫院心血管內一科，陜西咸陽 712000；3.鳳翔縣中醫醫院檢驗科， 陜西寶雞 721400)

冠狀動脈慢血流(slow coronary flow，SCF)為血管造影顯示正常或接近正常的冠狀動脈遠端血管床延遲顯影的現象[1-2]。盡管SCF的病理生理機制尚不明確，但炎癥在SCF形成過程中可能扮演重要角色[3-4]。目前研究表明，作為炎性反應的重要標志物，嗜中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)與SCF的發生存在關聯性[5-6]。此外，作為重要的免疫細胞、淋巴細胞和單核細胞也在炎癥反應中發揮作用。已有研究發現淋巴細胞與動脈粥樣性冠心病患者的不良預后相關[7-8]，單核細胞計數的增加與較差的心血管預后相關[9-10]。淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio, LMR)的降低被證實與腫瘤和心臟疾病的不良結局存在關聯[11-14]。LMR為炎性反應的一個新的間接標志物，SCF是心血管疾病發生的早期生物學事件，但目前尚缺乏LMR與SCF關聯性的研究。本研究旨在探討LMR在SCF發生中的作用，從而為預測嚴重心血管疾病的發生提供重要線索。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性收集2016年9月～2017年11月在鳳翔縣中醫醫院因可疑有冠狀動脈疾病，行冠狀動脈造影檢查的患者為研究對象。收集患者的診療信息，包括既往病史、影像學檢查等資料。排除既往患有血液和心臟疾病[如貧血、血液惡質病、失代償性的心臟衰竭、室壁運動異常(left ventricular ejection fraction, LVEF)低于50%、明顯心臟瓣膜病、血管重建史、近期3個月內患有急性冠狀動脈綜合征、近期心肌梗死史]，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，或伴隨有腎臟和/或肝衰竭、使用皮質類固醇和非甾體類抗炎藥的患者。最終共納入98例研究對象。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 試劑和儀器 采用血液分析儀(F-800, Sysmex)及其原配套試劑進行全血細胞計數。采用瑞士羅氏Modular PPI全自動生化分析儀及其配套的校準液、質控物和試劑測定CRP的水平。采用德國西門子數字血管造影系統(AXIOM Artis)并以碘普羅胺為造影劑(GE, Healthcare)，基于心肌梗死后的血栓溶栓(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)計幀法檢測冠狀動脈血流量。

1.3 方法 每位患者在行冠狀動脈造影前采集空腹12h外周靜脈血樣，LMR=總淋巴細胞計數/單核細胞計數。以30幀/s記錄顯影劑到達冠狀動脈遠端位置的幀數，冠狀動脈的三個遠端位置包括左前降支(left anterior descending, LAD)動脈，左回旋支(left circumflex artery, LCX)側動脈和右冠狀動脈(right coronary artery, RCA)，標準平均幀數，分別為36.2±2.6，22.2±4.1和20.4±3.0幀/s。若患者幀數超過任何一個標準位置正常范圍2個標準差以上則被判斷為存在SCF現象[15]，其他為正常冠狀動脈血流(normal coronary flow, NCF)。根據冠狀動脈造影檢查結果是否存在SCF現象分為病例組和對照組，包括45例SCF患者和53例正常冠狀動脈血流健康對照(NCF)。其中兩組患者男性分別為34例和38例，平均年齡55.2±9.3歲和53.7±8.1歲。兩組間高血壓(31.0% vs 35.1%)和糖尿病(21.4% vs 25.7%)的患病情況有較好的可比性。

2 結果

2.1 SCF患者和NCF兩組間臨床檢查信息分布的比較 見表1。相比NCF組，SCF組的HDL-C水平、嗜中性粒細胞和單核細胞計數，NLR，CRP和TIMI幀數較高，但淋巴細胞計數和LMR較低，差異有統計學意義(均P<0.05)。

2.2 LMR與LAD，LCX和RCA的TIMI幀數的關聯性分析 見圖1。LMR與LAD(圖1a)、LCX(圖1b)和RCA(圖1c)的TIMI幀數呈線性相關(r=-1.31，-1.05,-0.76，均P<0.001)。

2.3 多變量分析LMR與SCF之間的關聯性 表1中SCF和NCF患者間HDL-C，NLR，LMR和CRP水平分布的差異有統計學意義，故將這些變量納入Logistic回歸分析中，見表2。單變量Logistic回歸分析發現HDL和LMR的升高與SCF的發生風險呈現負向關聯；NLR的升高可引起SCF發生風險的增加。多變量Logistic回歸分析發現，僅有LMR的升高與降低的SCF發生風險相關聯。

圖1 LMR與LAD，LCX和RCA的TIMI幀數的關聯性分析

項目SCF組(n=45)NCF組(n=53)t P 血糖(mmol/L)6.1 ± 2.56.4 ± 2.40.8530.107肌酐(mmol/L)0.08 ± 0.020.07 ± 0.020.7710.415總膽固醇(mmol/L)5.1 ± 0.95.2 ± 0.80.6650.511LDL(mmol/L)3.1 ± 1.03.1 ± 0.70.0320.913HDL(mmol/L)1.0 ± 0.21.2 ± 0.23.1740.002TG(mmol/L)1.8 ± 0.91.9 ± 0.81.2830.214血紅蛋白(g/dl)14.9±1.314.6±1.10.5760.673WBC(109/L)7.9±1.47.2±1.21.9800.054嗜中性粒細胞(109/L)4.7±1.24.4±1.12.1030.042淋巴細胞(109/L)2.1±0.72.3±0.61.6300.011單核細胞(109/L)1.1±0.50.7±0.34.352<0.001LMR2.2±1.33.2±1.45.177<0.001NLR2.3±0.91.9±0.64.885<0.001PLR122.2±39.3117.7±33.81.0130.299CRP(mg/L)2.3±1.31.7±0.93.3900.001TIMI幀數LAD45.2±9.323.7±6.17.834<0.001LCX31.2±8.319.7±5.82.3300.021RCA8.2±8.413.7±4.12.8510.007

表2多變量Logistic回歸分析LMR與SCF之間的關聯性

變量單變量模型多變量模型OR (95%CI)POR (95%CI)PHDL(mmol/L)0.74 (0.83～0.92)0.0310.76 (0.86～1.09)0.875NLR1.78 (1.17～2.22)<0.0011.13 (0.85～1.42)0.476LMR0.76 (0.57～0.93)0.0030.32 (0.14～0.91)0.011CRP(mg/L)1.06 (0.84～1.18)0.3211.09 (0.84～1.20)0.128

3 討論

SCF與心肌功能障礙、冠狀動脈痙攣、心瓣膜病、結締組織疾病有關[16]。然而，SCF現象的病理生理學機制仍然不確定，已有研究指出SCF和炎性反應的關聯性。現存的假說包括小血管功能障礙、血管收縮和擴張之間的不平衡以及血小板功能障礙，且SCF可能是一種早期的動脈粥樣硬化形式[4]。鑒于炎癥在動脈粥樣硬化的所有階段中均扮演著重要角色，Turhan指出血漿可溶黏附分子、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)可能為SCF患者內皮激活或炎癥標志物，而且SCF患者血清ICAM-1和VCAM-1顯著高于NCF對照組[6]。也有研究指出SCF患者YKL-40水平與TFC和hs-CRP呈正相關[17]。血液黏稠度是由全血和血漿蛋白濃度計算而來的，可作為SCF一個重要而獨立的預測指標[18]。最近的研究也發現，由全血細胞計數(complete blood count, CBC)中NLR和單核細胞-高密度脂蛋白比率可作為SCF的炎癥標志物[5,22]。

由CBC得到的LMR被認為是一種新的炎癥標志物，可作為全身系統炎癥反應的一個獨立指示物，并在預測各種惡性腫瘤預后中發揮作用[19-20]。LMR也與血管疾病如外周動脈疾病和冠狀動脈疾病相關[22-23]。在本項研究中，我們發現了LMR與SCF之間的獨立關聯性，SCF患者比NCF患者有更高程度的LMR降低水平。另外，KUTRTUL等[14]發現LMR與ST段抬高性心肌梗死患者的術后無復流呈現獨立相關性。潛在的生物學機制可能為減少淋巴細胞計數反映了機體血清兒茶堿和皮質醇水平的升高，該過程是全身系統對壓力的一種響應，可進一步的促使淋巴細胞凋亡增多、淋巴細胞增殖的降低、下調淋巴細胞系統細胞分化和再分配[8]。在該過程中，單核細胞作為一種不同類型的白細胞扮演關鍵角色，它會主動與血小板結合在一起，形成血栓前期的血小板-單核細胞聚合體，該聚合體的調節功能在急性冠脈綜合征患者中呈現活躍狀態[24]。炎癥在SCF現象的病理生理過程中起著重要作用。已有研究證實SCF患者具有較高的C-反應蛋白水平[13]。動脈粥樣硬化作為一種特殊的炎癥過程，伴隨SCF患者的發生。淋巴細胞與單核細胞比值的降低可反映炎癥反應水平的升高，從而與升高的SCF發生風險呈現負相關[24]。淋巴細胞減少可能表明免疫反應被抑制，并可能與心臟疾病不良預后有關[25-26]。因而，所有WBC分類計數，包括單核細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和淋巴細胞(反向關聯)與增加的不良冠狀動脈預后風險有關[27]。由于本研究樣本量較少，且為橫斷面研究，無法確立LMR與SCF發生的因果關系，故該研究結果需在更大的人群隊列研究中驗證。

綜上所述，我們推測LMR可能與SCF現象存在關聯性，在SCF患者中LMR顯著降低并與TIMI幀數呈良好負相關，因而LMR可能作為一種標志物來預測可能發生的SCF現象和心血管事件。該研究可為不良心血管事件的臨床早期發現和干預提供線索。