培門冬酶對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者血脂水平的影響

王 競,黃桂春,崔 凱

1.東部戰區總醫院(原南京軍區南京總醫院)腫瘤科 (南京210000)； 2.西安國際醫學中心醫院胸外科 (西安710100)

結外NK/T細胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma,ENKTL)屬于非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)的一種特殊類型[1]，約占惡性淋巴瘤的2%～10%，其在淋巴瘤發病比例中不足1%，而在亞洲卻是一種常見的NHL病種，比例高達3%～10%[2-3]。ENKTL主要侵犯鼻腔，以鼻腔和面部中線部位的破壞為特征，并與EB病毒(Epstein-barrvirus,EBV)感染、基因突變等相關，好發于中青年男性。該病的病理表現獨特，具有以血管為中心的多形性淋巴細胞浸潤、瘤細胞浸潤等引起血管壞死的特點，因此該病的生物學表現高度惡性，易發生遠處轉移及局部復發，預后相對較差[4-8]。ENKTL治療上尚沒有標準的治療方案，目前認為以培門冬酶為基礎的化療方案治療ENKTL的療效尤為顯著[9-11]。

培門冬酶(Pegylated L-asparaginase)是一種惰性、水溶性、人工合成的化學聚合體聚乙二醇(Pegylated glyco1)與門冬酰胺酶蛋白共價連接所產生的復合物，不但能保留門冬酰胺酶的生物活性，還能夠有效降低人體免疫系統的識別能力，因此極大降低和消除了由免疫系統造成的過敏反應等不良反應，更加安全、方便、有效[12]。培門冬酶的代謝時間較長，半衰期為5.5～7 d，可以14 d給藥1次[13]。但在臨床工作中我們發現，部分患者治療后出現血脂異常，從而限制了培門冬酶在ENKTL中的使用。為進一步探討培門冬酶對患者血脂水平的影響，我們收集2010年11月至2018 年11月在東部戰區腫瘤科住院期間接受培門冬酶治療的結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)患者19例，現就其治療情況及對比分析報告如下。

資料與方法

1 一般資料 觀察組入選標準：①年齡>18歲；②應用培門冬酶前無明顯血脂異常、感染及心腦血管疾病；③應用培門冬酶前后血脂檢測資料完整。排除標準：①伴隨肝腎功能損害及嚴重感染；②合并有其他血脂異常的疾病。共收集到觀察組符合入選標準的患者19 例經病理確診為ENKTL的初診患者，均接受了含有培門冬酶的聯合化療方案治療，男13 例，女6例，中位年齡51 歲。對照組患者15例，均未接受過培門冬酶治療，男9 例，女6例，中位年齡44 歲。

2 研究方法 觀察組應用培門冬酶治療后2 d內，觀察其血甘油三酯(TG)、血膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白水平(HDL)。選取四個時間點進行統計分析，分別為T0用藥前、T1用藥1周期后、T2用藥2周期后、T3用藥3周期后。

3 統計學方法 選用SPSS 19.0 統計學軟件。非正態定量資料采用中位數和四分位數范圍M(P25,P75)，比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 觀察組血脂指標異常發生情況 觀察組19 例患者應用培門冬酶治療共70 例次，其中15 例患者(78.9%)在57 例次(81.4%)用藥后檢測到血脂指標異常，其中僅有血甘油三酯異常4 例(26.7% )11 例次(19.3% )，僅血膽固醇異常2 例(13.3%)3 例次(5.3%)，血甘油三酯和血膽固醇 均異常7 例(46.7%)20 例次(35.1%)；血甘油三酯、血膽固醇 和高密度脂蛋白均異常6 例(40.0%)12 例次(21.1%)；血甘油三酯、血膽固醇和低密度脂蛋白均異常2 例(13.3%)4例次(7.0%)。以單項異常計，血甘油三酯異常共11例(73.3%)37 例次(64.9%)，血膽固醇異常共10 例(66.7%)25 例次(43.9%)，高密度脂蛋白異常共14 例(93.3%)44 例次(77.2%)；低密度脂蛋白異常共4 例(16.7%)6 例次(10.5%)。

2 兩組患者血甘油三酯、血膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平比較

2.1 兩組在不同時間點的TG水平比較差異有統計學意義(P均<0.05)，觀察組高于對照組，見表1。

2.2 兩組在不同時間點的HDL水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)，見表2。

2.3 兩組在不同時間點的LDL水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)，見表3。

2.4 兩組在不同時間點的TC水平比較差異有統計學意義(P均<0.05)，觀察組高于對照組，見表4。

表1兩組在不同時間點的TG水平比較(mmol/L)

表2兩組在不同時間點的HDL水平比較(mmol/L)

表3兩組在不同時間點的LDL水平比較(mmol/L)

表4兩組在不同時間點的TC水平比較(mmol/L)

討 論

結外NK/T細胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell Lymphoma,ENKL)屬于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin Lymphoma,NHL)最早由Mcbride于1897年首次報道了該疾病。ENKTL多原發于鼻腔稱鼻NK/T細胞淋巴瘤；也可原發于韋氏環(主要侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根)和上呼吸道外(主要侵及皮膚、軟組織和胃腸道)稱鼻型NK/T細胞淋巴瘤，ENKTL具有病程進展較快，預后差等特點，中位生存期24.4～40個月。

因ENKTL病種較為罕見，放化療等治療手段的應用因樣本量少且治療手段明顯不同，使得最終結果均有局限[14]。對于早中期的ENKTL，放療聯合化療使患者的3年DFS和OS分別在70%和80%以上[15]。尤其含培門冬酶的GELOX化療方案治療效果優于以蒽環類藥物為基礎的化療方案[16-17]。近年來也發現DDGP方案對中晚期ENKTL的治療獲益明顯。中山大學腫瘤防治中心的研究表明，含有培門冬酶的P-Gemox方案也對中晚期或復發難治性ENKTL有一定的療效[18]。福建省腫瘤醫院的研究也表明，含培門冬酶的GELOX、Aspa Met Dex化療方案主要不良反應為白細胞減少、貧血、肝轉氨酶升高、膽紅素升高、白蛋白下降,常見Ⅲ～Ⅳ級為白細胞減少及貧血，但未出現過敏反應及治療相關性死亡[19]。

中山大學附屬孫逸仙紀念醫院回顧分析了以培門冬酶替代左旋門冬酰胺酶的GELOX方案治療ENKTL臨床療效，化療主要毒副作用仍集中在血液學毒性上，但多為在Ⅰ/Ⅱ度不良反應；在非血液學毒性中，以轉氨酶輕度升高最為常見；其中嚴重不良事件為腸穿孔，2例腸道侵犯患者發生在初次誘導后，均經外科手術治療后好轉，全部病例未出現誘導化療中死亡[20]。

ENKL發病率低、侵襲性強，預后欠佳，隨著對該病認識的深入，目前以培門冬酶、吉西他濱等藥物為主的一線化療方案，如GDP+培門冬酶、SMILE為主的一線化療方案聯合放療或骨髓移植在ENKCL治療中發揮重要作用，顯示出很好的療效。

然而，培門冬酶的應用也存在著一定的問題，文獻報道的培門冬酶不良反應主要側重于肝功能損傷、胰腺炎、凝血異常以及過敏反應[21-22]。但是臨床上發現，高脂血癥的出現并不少見，且嚴重影響該方案的臨床應用。

本研究中觀察組19 例患者應用培門冬酶治療共70例次，其中高達15例患者用藥后檢測到血脂指標異常。觀察組患者的甘油三酯及膽固醇水平升高有統計學意義，而低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白水平(HDL)無統計學意義可能與樣本量小相關。另外甘油三酯及膽固醇水平升高在T1、T2時間點比較無統計學意義而在T3時間點有統計學意義，考慮培門冬酶對血脂水平的影響是長期的過程，且時間越長，影響越大。究其產生高脂血癥的原因可能有以下兩點：①培門冬酶抑制胰島素功能，胰島素耐受及糖利用度下降，最終使脂類分解加強，血脂升高。②應用培門冬酶的患者載脂蛋白(Apo)cIII濃度大幅度升高，阻止脂蛋白質酶消化血脂，減少血脂進入細胞[23]。但本次觀察組所有患者均未出現高脂血癥所導致的心腦血管疾病等表現，血脂升高患者給予低鹽、低脂、優質蛋白飲食，給予阿托伐他汀鈣片20 mg 睡前服用，1次/d后恢復正常。

本研究雖然對東部戰區總醫院(原南京軍區南京總醫院)的培門冬酶治療結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤病例進行了總結分析，但鑒于其低發病率及該研究方案應用的局限性，觀察對照病例數量相對較少。這也是目前ENKTL臨床研究的癥結所在。只能將寄希望于進一步的長期臨床研究予以解決。

綜上所述，培門冬酶引起的血脂異常在ENKTL患者中主要表現為血甘油三酯和膽固醇水平升高，隨著培門冬酶用藥量增加而逐漸加重，但臨床上導致心腦血管疾病發生率極低，對于大部分血脂異常患者無需特殊處理，少數異常明顯者給予降脂治療后可快速恢復。但是由于本組病例數少，培門冬酶導致血脂異常的不良反應的嚴重性及遠期效應，還需要病例及時間的論證。