重組人生長激素治療特發(fā)性矮身材兒童對骨代謝指標(biāo)的影響

夏 雅，潘秋飛，吳安樂，張 宇

(溫州市婦女兒童醫(yī)院兒童保健科，浙江 溫州 325000)

矮身材是指在相似環(huán)境下，兒童身高低于同種族、同性別、同年齡平均身高2 個標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation, SD)以下或低于第3 百分位數(shù)以下，每年生長速率低于5cm 的生長遲緩狀態(tài)，常見于青春發(fā)育早期[1]。根據(jù)不同發(fā)病原因分為特發(fā)性矮身材(idiopathic short stature, ISS)、獲得性矮身材。其中ISS多表現(xiàn)為兒童生長激素檢查正常，身體比例正常，無內(nèi)分泌、營養(yǎng)性及全身性疾病，無染色體異常狀況，但身高低于同齡兒，青春期發(fā)育正常或延遲，甲狀腺功能、腎上腺功能、肝腎功能、垂體核磁、四肢長骨片等基本正常，骨齡延遲[2]。臨床治療ISS 常給予營養(yǎng)補(bǔ)充、增強(qiáng)體育鍛煉，部分患兒會給予重組人生長激素激素(recombinant human growth hormone, rhGH)或胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1, IGF-1)、促性腺激素釋放激素等，但應(yīng)用較少[3]。 雖然多數(shù)ISS兒童生長激素水平檢查正常，但仍有研究顯示rhGH對ISS兒童具有較好的促進(jìn)生長作用[4]。因此對于rhGH在ISS治療中的作用是現(xiàn)代臨床研究的熱點。本研究通過在常規(guī)營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上增加rhGH治療，觀察rhGH對ISS兒童骨代謝指標(biāo)、甲狀腺功能指標(biāo)、生長發(fā)育指標(biāo)、血糖相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2018年4月我院收治的ISS兒童40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生時身高、體重正常，處于青春發(fā)育前期(女孩≤10歲，男孩≤12歲)；②參照我國2005年兒童身高標(biāo)準(zhǔn)，身高低于同年齡、同性別正常均值2個SD以下(或在第3百分位數(shù)以下)；③身材勻稱；④無慢性器質(zhì)性疾病；⑥無明顯嚴(yán)重心理、情感障礙，攝食正常；⑥染色體檢查正常；⑦骨齡正常；⑧生長激素激發(fā)試驗結(jié)果顯示生長激素峰值≥10ug/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎功能障礙；②合并腦血管疾病； ③青春發(fā)育后期；④對本研究中使用的rhGH注射藥物過敏。另選擇同期于我院兒童保健科體檢合格的青春發(fā)育前期健康兒童40例作為對照組，對照組兒童身高和體重均在同年齡、同性別正常均值±2SD以內(nèi)。觀察組兒童年齡4～12歲，平均(8.37±1.69)歲，男24例，女16例。對照組兒童年齡5～12歲，平均(8.42±1.83)歲，男21例，女19例。兩組兒童年齡及性別比較無顯著差異 (P＞0.05)。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有兒童及家屬對本研究內(nèi)容充分知曉，自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法

在常規(guī)營養(yǎng)支持下給予所有觀察組ISS 兒童重組人生長激素注射液(國藥準(zhǔn)字：S20050025，10mg)，rhGH使用劑量：0.15 IUkg·-1d·-1，每晚睡前30min經(jīng)皮下注射，連續(xù)注射12個月。于治療前、治療3個月、6個月、12個月后分別檢測患兒生長發(fā)育指標(biāo)、血糖相關(guān)指標(biāo)、甲狀腺功能指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)。

1.2.2 指標(biāo)定義

①生長發(fā)育指標(biāo)：包括身高標(biāo)準(zhǔn)差(height standard deviation, HtSDS)、體重、骨齡、生長速率。其中身高體重在我院兒童保健科直接測定，每次測量時測3次，取3次平均值；HtSDS =(患兒身高-同地區(qū)同性別及年齡正常兒童身高參考均值)/同地區(qū)同性別及年齡正常兒童身高參考均值[5]；骨齡通過G-P圖譜法測定；生長速率=(治療后身高-治療前身高)/治療時間×12。②血糖相關(guān)指標(biāo)：包括空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和胰島素(insulin，INS)。檢測方法為抽取患兒清晨空腹靜脈血3mL，3 000r/min離心10min分離血清，采用葡萄糖氧化酶法測FBG，采用免疫化學(xué)發(fā)光法測INS。③甲狀腺功能指標(biāo)：包括促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free thyroxine 3, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine 4, FT4)、FT3/FT4。采用免疫化學(xué)發(fā)光分析法檢測血清中TSH、FT3、FT4，計算FT3/FT4值。④骨代謝指標(biāo)：包括骨源性骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BAP)、骨鈣素(osteocalcin, OC)、血清I型前膠原氨基端前肽(serum type I procollagen carboxyl terminal propeptide, PINP)、25－羥基維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)D3]、骨密度橈骨遠(yuǎn)端骨量。使用超聲骨量測定儀，以橈骨遠(yuǎn)端超聲速度(speed of sound, SOS)表示骨密度橈骨遠(yuǎn)端骨量，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清中PINP，采用免疫化學(xué)發(fā)光夾心法檢測血清BAP、OC、IGF-1，采用免疫化學(xué)發(fā)光競爭法測定25-(OH)D3。對照組兒童于體檢當(dāng)日檢測生長發(fā)育指標(biāo)及骨代謝指標(biāo)，方法同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察組治療前后及對照組體檢當(dāng)日生長發(fā)育指標(biāo)；②觀察組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)；③觀察組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)；④觀察組治療前后及對照組骨代謝指標(biāo)；⑤觀察組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括局部皮膚紅腫、糖耐量異常、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

通過SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()來表示，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗，三組比較采用重復(fù)測量的方差分析。計數(shù)資料用例數(shù)(n)和率(%)表示。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組治療前后及對照組體檢當(dāng)日生長發(fā)育指標(biāo)比較

治療前觀察組生長發(fā)育指標(biāo)均明顯低于對照組 (P ＜0.05)。觀察組治療12 個月后，組內(nèi)HtSDS、體重、骨齡、生長速率差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(F 值分別為2.730、9.510、6.010、52.250，均P ＜0.05)。進(jìn)一步比較后發(fā)現(xiàn)，治療3個月后，僅生長速率顯著高于治療前；治療6個月后，HtSDS、骨齡、生長速率均明顯高于治療前；治療12個月后，四個指標(biāo)均高于治療前，見表1。

表1 觀察組治療前后及對照組體檢當(dāng)日生長發(fā)育指標(biāo)比較()Table 1 Comparisons of growth and development indexes before and after treatment in the observation group and on the day of physical examination in the control group()

表1 觀察組治療前后及對照組體檢當(dāng)日生長發(fā)育指標(biāo)比較()Table 1 Comparisons of growth and development indexes before and after treatment in the observation group and on the day of physical examination in the control group()

注：*表示與對照組比較，P ＜0.05；a 表示與本組治療前比較，P ＜0.05；b 表示與本組治療3 月后比較，P ＜0.05；c 表示與本組治療6月后比較，P ＜0.05。

組別 HtSDS 體重(kg) 骨齡(y) 生長速率(cm/y)觀察組(n=40)治療前 -2.62±0.79* 22.76±3.63* 6.16±1.45* 4.32±1.13*治療3 月后 -2.51±0.58 23.12±3.51 6.57±1.18 5.47±1.38 a治療6 月后 -2.32±0.36ab 23.58±3.57 6.92±1.05 a 7.62±1.64 ab治療12 月后 -2.07±0.45abc 24.25±2.64 a 7.17±0.73 ab 7.66±1.58 ab F 2.730 9.510 6.010 52.250 P 0.046 ＜0.001 0.001 ＜0.001對照組(n=40) 0.23±0.52 25.83±2.32 7.54±0.52 6.63±2.42

2.2 觀察組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

治療前觀察組FBG、INS與對照組比較無顯著差異(P ＞0.05)。觀察組治療12個月后，組內(nèi)FBG、INS差別無統(tǒng)計學(xué)意義(F值分別為0.530、0.070，均P＞0.05)，見表2。

表2 觀察組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較()Table 2 Comparisons of blood glucose relevant indexes of the children in the observation group before and after treatment()

表2 觀察組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較()Table 2 Comparisons of blood glucose relevant indexes of the children in the observation group before and after treatment()

觀察組(n=40) FBG(mmol/L) INS(mIU/L)治療前 4.81±0.27 4.53±3.22治療3 月后 4.83±0.41 4.57±3.17治療6 月后 4.82±0.46 4.65±3.42治療12 月后 4.87±0.51 4.83±3.31 F 0.530 0.070 P 0.663 0.978

2.3 觀察組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

觀察組治療3月、6月、12月后TSH、FT3、FT4、FT3/FT4與治療前比較均無顯著差異(F 值分別為2.350、1.050、0.001、0.790，均P＞0.05)，見表3。

表3 觀察組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較()Table 3 Comparisons of thyroid function indexes of the children in the observation group before and after treatment ()

表3 觀察組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較()Table 3 Comparisons of thyroid function indexes of the children in the observation group before and after treatment ()

觀察組(n=40) TSH(mIU/L) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) FT3/ FT4治療前 2.44±0.37 3.85±0.41 15.25±2.28 3.15±0.17治療3 月后 2.31±0.43 3.87±0.53 15.23±2.25 3.18±0.25治療6 月后 2.25±0.28 3.92±0.44 15.27±2.31 3.22±0.26治療12 月后 2.27±0.31 4.01±0.36 15.26±2.24 3.21±0.21 F 2.350 1.050 0.001 0.790 P 0.075 0.370 0.999 0.502

2.4 觀察組治療前后及對照組骨代謝等指標(biāo)比較

治療前觀察組骨代謝指標(biāo)均明顯低于對照組 (P ＜0.05)，治療后觀察組BAP、OC、PINP、IGF-1在各時間點均與對照組差別無統(tǒng)計學(xué)意義，25-(OH)D3和SOS差別仍有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，觀察組治療12個月后，BAP、OC、PINP、IGF-1、SOS組內(nèi)差別均具有統(tǒng)計學(xué)意義(F 值分別為49.900、10.480、19.760、77.960、3.310，均P＜0.05)，25-(OH)D3差別無統(tǒng)計學(xué)意義(F = 0.660， P ＞0.05)。進(jìn)一步比較后發(fā)現(xiàn)，治療3個月、6個月、12個月后，BAP、OC、PINP、IGF-1隨時間推移呈增高趨勢，SOS則呈顯著遞減趨勢，見表4。

表4 觀察組治療前后及對照組骨代謝指標(biāo)比較()Table 4 Comparisons of bone metabolism indexes before and after treatment in the observation group and between the two groups()

表4 觀察組治療前后及對照組骨代謝指標(biāo)比較()Table 4 Comparisons of bone metabolism indexes before and after treatment in the observation group and between the two groups()

注：*表示與對照組比較，P ＜0.05；a 表示與本組治療前比較，P ＜0.05；b 表示與本組治療3 月后比較，P ＜0.05；c 表示與本組治療6月后比較，P ＜0.05。

組別 BAP(U/L) OC(μg/L) PINP(μg/L) IGF-1(μg/L) 25-(OH)D3(ng/mL) SOS(m/s)觀察組(n=40)治療前 88.72±28.34* 60.08±17.42* 460.19±86.25* 150.37±45.23* 22.42±1.08* 3720.25±63.13*治療3 月后 93.16±30.22a 65.43±15.27a 486.54±82.14a 191.53±47.38a 22.15±1.64a* 3711.47±58.15a*治療6 月后 135.37±35.46 ab 71.28±13.09 ab 513.67±80.03 ab 253.68±49.17 ab 22.13±1.15* 3692.52±57.12 ab*治療12 月后 167.83±39.15 abc 77.45±12.14 abc 592.46±76.58 abc 302.34±50.22 abc 22.05±1.03* 3683.71±55.14 abc*F 49.900 10.480 19.760 77.960 0.660 3.310 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.575 0.022對照組(n=40) 113.17±31.23 68.58±12.46 501.25±74.31 201.36±48.23 23.26±1.58 3760.25±66.23

2.5 觀察組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組治療期間出現(xiàn)2例皮膚紅腫患兒(5.00%)，1例頭痛患兒(2.50%)，2例空腹胰島素、空腹血糖受損(5.00%)，無其它不良反應(yīng)。頭痛、空腹血糖、胰島素受損通過暫停用藥可自行恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 ISS 發(fā)病原因及治療

ISS的發(fā)生與遺傳、兒童生長過程中機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)、內(nèi)分泌及代謝情況密切相關(guān)。目前ISS約占臨床兒童矮身材60%～80%，常分為體質(zhì)性生長、青春期延遲及家族性矮身材三種類型[6]。未經(jīng)及時治療的ISS患兒在生長發(fā)育過程中無法達(dá)到正常兒童的生長速度，機(jī)體各生長發(fā)育指標(biāo)異常，其成年后身高甚至低于遺傳身高。ISS治療目的主要是提升患兒生長速度，最終提高其成年后身高。雖然ISS定義為生長激素檢查正常的矮身材兒童，但治療ISS時給予生長激素刺激仍可促進(jìn)患兒生長。rhGH是利用大腸埃希菌分泌型基因表達(dá)技術(shù)合成的，在功能上與人自身分泌的生長激素基本一致[7]。通過給予外源性rhGH，可補(bǔ)充患兒機(jī)體內(nèi)內(nèi)源性生長激素分泌量，提高生長激素活性[8]。但給予rhGH后的副反應(yīng)仍存在爭議[9]，鑒于rhGH可能會對機(jī)體其它代謝功能如糖脂代謝產(chǎn)生影響，或引起甲狀腺功能紊亂，同時治療后可能因生長過快導(dǎo)致骨骼改變以及患兒家庭經(jīng)濟(jì)承受能力有限等原因，rhGH治療方法目前在臨床上并未廣泛應(yīng)用。

3.2 骨代謝各指標(biāo)意義

臨床ISS患兒除身材矮小外，還可表現(xiàn)為較同齡、同性別兒童骨齡偏低、第二性征發(fā)育遲緩。骨骼發(fā)育正常是保證兒童身高發(fā)育正常的前提條件。因此ISS患兒常會出現(xiàn)骨代謝功能障礙，骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平分泌異常[10]。BAP是成骨細(xì)胞表面標(biāo)志物，常用于評價成骨細(xì)胞活性及功能[11]。OC是由成骨細(xì)胞與成牙質(zhì)細(xì)胞合成分泌的一種蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)機(jī)體骨鈣代謝功能中起重要作用[12]。PINP是由成骨細(xì)胞合成分泌，可反映骨形成情況的指標(biāo)[13]。IGF-1是IGF家族中的一種依賴生長激素的多肽，具有強(qiáng)促生長作用，在兒童生長發(fā)育過程中非常重要[14]。25-(OH)D3是機(jī)體內(nèi)維生素D的主要存在形式，維生素D是人體骨骼發(fā)育的必備物質(zhì)。

3.3 rhGH 治療后骨代謝指標(biāo)及其它代謝功能指標(biāo)變化

本研究通過在ISS兒童常規(guī)營養(yǎng)治療基礎(chǔ)上給予rhGH注射治療，觀察患兒骨代謝、糖代謝、甲狀腺功能、生長發(fā)育速度。骨代謝各指標(biāo)檢測結(jié)果顯示，治療3月、6月、12月后觀察組BAP、OC、PINP、IGF-1隨時間推移呈增高趨勢，且較治療前均明顯升高。提示增加rhGH注射治療后能明顯改善ISS兒童機(jī)體多種骨代謝指標(biāo)分泌異常情況。觀察組治療3月、6月、12月后 25-(OH)D3與SOS均呈降低趨勢，分析其原因可能是由于骨骼生長加速，容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和維生素D缺乏，因此在給予rhGH后患兒25-(OH)D3與SOS降低。生長發(fā)育指標(biāo)結(jié)果顯示觀察組患兒治療3月、6月、12月后HtSDS、生長速率、體重、骨齡均呈升高趨勢，且與治療前相比在治療12個月后升高明顯。提示給予rhGH治療后確實能明顯促進(jìn)ISS患兒生長。分析其原因，可能是由于rhGH能替代人體內(nèi)生長激素，使肝臟分泌的IGF-1增加，成骨細(xì)胞增生速度加快，骨形成速度高于骨吸收速度，從而促進(jìn)了骨骼生長[15]。另外，糖代謝與甲狀腺功能各指標(biāo)檢測結(jié)果顯示，治療前、治療后各時間點觀察組FBG、INS、TSH、FT3、FT4水平變化不明顯，同時治療期間觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。提示rhGH注射治療后不會對ISS兒童糖代謝、甲狀腺功能產(chǎn)生影響，具有一定安全性。

綜上所述，在常規(guī)營養(yǎng)支持基礎(chǔ)上增加rhGH治療能明顯促進(jìn)ISS患兒生長，改善多種骨代謝指標(biāo)異常情況。同時本研究結(jié)果顯示rhGH不會對患兒糖代謝、甲狀腺功能產(chǎn)生明顯不良影響，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，表明rhGH治療的安全性較高，具有一定臨床應(yīng)用價值。