圍孕期空氣污染暴露與子代先天性甲狀腺功能減退的關系：基于中國30 個省份的研究

黃麗燕，尚 麗，漆翠芳，楊文方，楊力仁，謝桂蘭，王瑞奇，辛 娟，王珊珊，Mei Chun Chung

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學醫學部公共衛生學院，陜西 西安 710061；3.北京大學醫學部，北京100191；4.空軍軍醫大學第一附屬醫院，陜西 西安 710032；5.美國塔夫茨大學醫學院公共衛生與社區醫學院，美國 波士頓 02111)

先天性甲狀腺功能減退癥(congenital hypothyroidism, CH)是由于先天性甲狀腺激素產生不足或其受體缺陷導致的內分泌疾病[1]。據統計，2013－2015年我國新生兒中CH的年平均發病率約為4.13/萬，在全球范圍內處于較高水平[2]。研究表明，CH可能會對子代的智力和體格發育產生不利影響，嚴重時可能會導致智力發育遲緩[3]。 因此，早期識別及干預CH的高危因素由為重要。此前研究發現，母體甲狀腺功能、碘含量和不良妊娠結局(早產、妊娠期糖尿病等)都可能影響子代甲狀腺功能的發育[4]。但幾乎沒有研究報道過環境污染對CH發病風險的影響。且由于CH的人群發病率較低，往往難以獲得足夠數量的CH患兒作為樣本，故基于大數據的生態學分析具有重要價值。因此，本研究基于中國30個省份的統計數據探索了母體圍孕期空氣污染暴露水平對CH發病率的影響，為臨床中圍孕期保健提供科學依據，并為進一步的個體研究提供研究方向。

1 方法

1.1 研究方法

本研究采用基于大數據的生態學研究設計，回顧性收集2014年10月1日至2015年9月31日中國30個省份(除西藏、香港、澳門及臺灣外)的CH 年平均發病率。遵循空氣污染對妊娠期效應的滯后性和累積性原則，對應收集2014年1月1日至2015年9月31日各省空氣污染(PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO和O3)的平均濃度作為圍孕期空氣污染的暴露水平，進而分析圍孕期空氣污染暴露對新生兒CH發病風險的影響。

1.2 統計指標

本研究所收集的研究指標主要包括CH發病率、空氣污染水平和協變量因素。

1.2.1 CH的發病率

本研究回顧性收集了2014年10月1日至2015年9月31日我國30個省份的CH發病率。該資料基于以醫院為基礎的全國新生兒疾病篩查信息系統調查所得，先由各醫院依照《新生兒疾病篩查技術規范(2010版)》收集樣本并進行監測，確診每個月的CH患兒后向當地篩查中心上報，再由各篩查中心匯總當地CH的發病情況，并逐級上報，最終由全國婦幼衛生監測辦公室匯總并形成年度報告。

1.2.2 空氣污染水平

遵循空氣污染對妊娠期效應的滯后性和累積性原則，本研究回顧性收集2014年1月1日至2015年9月31日我國30個省份的PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO和O3的平均濃度以反映圍孕期的平均暴露水平。該數據包括O3的每日最大8h平均濃度和PM2.5、PM10、NO2、SO2及CO的24h平均濃度，最終通過加權合并法計算30個省份從2014年1月1日至2015年9月31日的平均空氣污染暴露水平。

1.2.3 協變量因素

為降低由經濟以及其他污染所引起的偏倚，本研究從《中國統計年鑒》中收集了2014和2015年各省份的人均國民生產總值以及廢水中鉛、汞和砷的暴露量，將其作為混雜因素納入效應模型。

1.3 統計學方法

所有統計分析均采用SPSS 18.0軟件進行，計量資料的描述采用均數±標準差()進行，采用Spearman秩相關進行非參數變量的相關性分析。根據CH發病率的中位數，將30個省份分為高發病區和低發病區，以此作為結局變量，以各項空氣污染物的平均暴露水平作為自變量，同時納入各省人均國民生產總值以及廢水中鉛、汞和砷的暴露量作為混雜因素，構建二項Logistics回歸分析模型，計算圍孕期單個污染物暴露對CH發病風險的效應。在此基礎上，對于單一暴露有顯著影響的污染物，同時納入其他污染物暴露水平，建立雙污染物模型，校驗該污染物暴露對CH發病風險影響的穩定性，取P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 我國空氣污染和CH 發病率的一般分布特征

2015 年我國通過新生兒篩查項目共確診CH 患兒6 500例，發病率為4.31/萬(1/2 322)。其中浙江省 (7.42 /萬)和福建省(7.34 /萬)的CH發病率最高，而西部地區CH發病率普遍偏低，新疆(1.88/萬)的發病率最低。對于空氣污染而言，NO2和O3在我國東部地區的暴露水平更高，而PM2.5、PM10、SO2和CO在中部地區的污染水平最嚴重，見表1。

2.2 CH 發病率和空氣污染暴露水平的相關性分析

經分析，CH 發病率與PM2.5、NO2和O3的平均暴露水平之間存在顯著的正相關性(相關系數分別為0.386，0.422，0.403，均P ＜0.05)。此外，PM2.5、PM10、S O2和C O 的暴露水平之間也存在顯著的相關性 (P＜0.05)，見圖1。

2.3 圍孕期單個空氣污染物的暴露水平對CH 發病風險的影響

經分析，若某地區 PM2.5的暴露水平上升1μg/m3，則該地區CH 發病率升高的風險將會增加0.102 倍(OR = 1.102, 95%CI: 1.001～1.213, P ＜0.05)。此外，圍孕期NO2平均暴露水平的升高也會增加CH 的發病風險(OR = 1.211, 95%CI: 1.033～1.419, P ＜0.05)。但PM10、SO2、CO 和O3的暴露水平對CH 發病風險沒有顯著的影響(OR = 1.007、0.987、0.925、0.061，均 P＞0.05)，見圖2。

表1 我國CH發病率和空氣污染水平的分布()Table 1 Distribution of air pollution and the incidence of CH in China()

表1 我國CH發病率和空氣污染水平的分布()Table 1 Distribution of air pollution and the incidence of CH in China()

研究指標 全國 東部地區 中部地區 西部地區CH(/萬) 4.310±1.570 5.058±1.707 3.798±1.036 2.956±0.954 PM2.5(μg/m3) 53.152±14.997 53.913±19.237 56.703±13.609 48.587±9.098 PM10(μg/m3) 92.938±25.900 87.095±32.142 97.423±18.959 96.243±23.783 NO2(μg/m3) 32.315±7.992 34.821±10.901 31.149±4.646 30.141±5.502 SO2(μg/m3) 27.346±11.942 24.586±13.875 31.926±10.427 26.445±10.373 CO(mg/m3) 1.099±0.254 1.060±0.257 1.164±0.307 1.085±0.205 O3(μg/m3) 85.010±11.858 92.636±12.395 79.808±9.877 80.045±7.450

圖1 CH 發病率和空氣污染暴露水平的相關性分析Fig.1 Spearman correlation analysis among the incidence of CH and the exposure levels of air pollutants

圖2 單個空氣污染物模型中，圍孕期空氣污染暴露水平對CH發病風險的影響Fig.2 Effects of periceonceptional exposure to air pollution on the risk of CH in single-pollutant model

2.4 雙污染物模型中空氣污染暴露水平對CH 發病風險的影響

在雙污染物模型中，分別調整了PM10、SO2、CO和O3后，圍孕期PM2.5高暴露仍會顯著增加CH的發病風險(OR = 1.585, 1.150, 1.345, 1.281, 均P ＜0.05)，NO2的高暴露也會顯著增加CH的發病風險(OR = 1.580, 1.264, 1.345, 1.209，均P＜0.05)，見圖3。

圖3 雙污染物模型中，圍孕期PM2.5 和NO2 的暴露水平對CH發病風險的影響Fig.3 Effects of periceonceptional exposure to PM2.5 and NO2 on the risk of CH in two-pollutant models

3 討論

3.1 子代甲狀腺功能的發育

甲狀腺激素是反應甲狀腺功能的重要指標，其主要形式為甲狀腺素(thyroxine, T4)和活性形式的三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)，受促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)的調控并由甲狀腺釋放。在妊娠期的前3個月，胎兒的甲狀腺功能還未發育完全，故該階段胎兒體內的甲狀腺激素主要來源于母體[5]。自妊娠中期開始，胎兒的甲狀腺開始起作用，除了母體的供應，胎兒還能夠產生自己的甲狀腺激素供應。若胎兒期甲狀腺激素合成不足或受體缺陷，則會導致先天性甲狀腺功能低下，引發CH。CH 的發生與遺傳、地域、不良妊娠結局和環境等因素密切相關[6]。研究發現，早產兒、過期產兒和低出生體重兒中CH的發病率更高[7]。而針對環境因素，目前的研究主要關注碘元素的暴露，并發現母體妊娠期碘缺乏和碘過量均對子代甲狀腺功能的發育具有不良 影響[8]。但針對空氣污染暴露對子代甲狀腺功能發育的研究較少。

3.2 圍孕期空氣污染暴露對子代甲狀腺功能的影響

本研究首次分析了圍孕期空氣污染暴露對CH發病風險的影響，并指出圍孕期母體PM2.5和NO2高暴露會顯著增加CH的發病風險。雖然尚未檢索到空氣污染與CH發病風險的其他報道，但也有少數研究分析了母體空氣污染暴露對甲狀腺相關激素水平的影響。國外的一項出生隊列研究發現，圍孕期暴露于PM2.5與臍帶血中TSH和血清游離T4/血清游離T3水平存在顯著的負相關，與本研究結果較為類似[9]。此外，Howe等[10]也發現孕早期及孕中期母體顆粒物的暴露與新生兒總甲狀腺素的濃度升高相關，這可能是由于空氣中的顆粒物會抑制T4和甲狀腺素轉運蛋白的結合所引起的甲狀腺素代謝異常。且相關研究也發現孕早期及孕中期PM2.5的暴露會增加孕產婦發生低甲狀腺素血癥的 風險[11]，而圍孕期甲狀腺素血癥又會影響子代甲狀腺功能的發育，這也從一定程度上支持了本研究的結論。

3.3 圍孕期空氣污染暴露影響子代甲狀腺功能的機制分析

本研究結果在生物學途徑上是可解釋的。研究發現，PM2.5和NO2經呼吸道進入人體后，會穿過血管壁，進入血液，進而引起機體發生氧化應激和炎癥反 應等[12]，可能會進一步導致胎盤灌注減少。此外，PM2.5能結合胎盤生長因子的受體[13]，可能干擾母體與胎兒之間營養物質與氧氣的交換，從而影響胎兒器官的發育和功能的形成。因此，我們推測PM2.5暴露導致的胎盤灌注減少和胎盤功能改變可能通過干擾胎兒的營養、母體血液氧合等過程，從而導致胎兒子宮內器官和組織生長發育受限。此外，眾多研究表明早產兒、低出生體重兒往往會有更高的CH發病風險，而圍孕期空氣污染高暴露又被認為是早產、低出生體重的危險因素，故不良出生結局也可能是圍孕期空氣污染暴露對CH的中介效應之一。

綜上，本研究通過大數據分析初步發現圍孕期暴露于PM2.5和NO2會顯著增加子代發生CH的風險，但在PM10、CO和SO2中沒有發現顯著的影響。本研究初步探討了空氣污染對子代CH發病風險的影響，為臨床中圍孕期保健補充了科學依據，也為此后相關研究提供了新方向，但該結論仍需要通過基于個體的流行病學研究和實驗室研究加以證實，同時進一步分析空氣污染對子代甲狀腺功能的可能作用機制。