老年癡呆新藥，會是我們期待的樣子嗎

孫永安

2019年，注定是阿爾茨海默病治療藥物發(fā)展歷史里程中不平凡的一年。首先是美國當(dāng)?shù)貢r間10月22日，美國生物科技公司百健宣布，將在2020年年初，為其研發(fā)的阿爾茨海默病新藥Aducanumab上市提出申請。這一消息的宣布，讓百健公司股價飆升37%，彌補了自2019年3月宣布終止新藥研制計劃以來的損失。

研究表明，若這一藥物獲得批準(zhǔn)，將成為改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力的首個針對病因的療法。

2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局公布，有條件批準(zhǔn)中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥公司研發(fā)的一款治療阿爾茨海默病的藥物——甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）上市注冊申請。該藥的適用范圍是輕度至中度的阿爾茨海默病患者，能改善其認(rèn)知功能，為患者提供新的治療方案。此消息一公布，迅速牽動了全球相關(guān)醫(yī)療人員的神經(jīng)，吸引了廣大患者及家屬的眼球。

100年，6種藥

阿爾茨海默病也被稱為老年癡呆癥，最早由德國病理學(xué)家Alois Alzheimer于1906年報告。他在第37屆德國西南精神病學(xué)年會上，報告了一例56歲患嚴(yán)重記憶障礙的女性患者。1910年，學(xué)術(shù)界為感謝他對這一類疾病的發(fā)現(xiàn)，用他的名字對該疾病進行了命名。阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為情景記憶下降為主的認(rèn)知功能下降，伴有行為障礙及精神異常。隨著社會的老齡化，該病發(fā)病率呈加速上升的趨勢，成為繼心腦血管病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大原因。

自阿爾茨海默病發(fā)現(xiàn)這100多年來，全球用于臨床治療該病的藥物只有6個。最早的投入臨床的藥物是他克林，1993年在美國獲批，后來在使用過程中，發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重的肝臟和腎臟毒性，目前已經(jīng)基本停止使用。1996年，日本衛(wèi)材公司生產(chǎn)的多奈哌齊獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，這是一個乙酰膽堿酯酶抑制劑，也是目前全球使用量最大的治療阿爾茨海默病的藥物。第三個獲批的藥物是卡巴拉汀/利斯的明，由諾華公司生產(chǎn)，1998年首次在瑞士獲批，是一個雙通道的乙酰膽堿及丁酰膽堿酯酶抑制劑。第四個獲批的是加蘭他敏，由美國強生公司生產(chǎn)，2001年獲得FDA批準(zhǔn)上市。第五個藥物是丹麥靈北公司生產(chǎn)的鹽酸美金剛，2002年獲批上市。

而2002年至今，沒有一個新藥獲批上市。只有一個新的復(fù)方制劑，即多奈哌齊+鹽酸美金剛復(fù)方制劑投入臨床使用。這17年來，無數(shù)個充滿希望的新藥均在關(guān)鍵的臨床實驗中敗下陣來。從阿爾茨海默病藥物的研發(fā)過程來看，所有公開報道的研發(fā)藥物中，僅3%的藥物進入Ⅲ期臨床，而最終能夠成功上市的只有1%左右。

雖然藥物研發(fā)頻頻失敗，但是關(guān)于阿爾茨海默病的預(yù)防及危險因素的研究進展成果很多。2017年，《柳葉刀》國際癡呆癥預(yù)防、干預(yù)和護理委員會公布，全球超過1/3的癡呆癥病例可通過風(fēng)險影響因素的生活方式干預(yù)得到預(yù)防。

研究發(fā)現(xiàn)，通過提高早年教育水平，控制中年高血壓、肥胖及聽力下降，改善老年期抑郁、糖尿病、缺乏體力活動、吸煙及社會隔離等問題，有望減少1/3的癡呆患者。這一結(jié)果強調(diào)，控制可變危險因素對于癡呆的預(yù)防具有重要的社會意義，也有望節(jié)約衛(wèi)生經(jīng)濟成本。

在質(zhì)疑中進步

近來極受關(guān)注的甘露特鈉膠囊，是中國自主研發(fā)的阿爾茨海默病治療新藥。研究結(jié)果披露，“九期一”可改善輕度、中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，與安慰劑相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能得到改善。而且，該藥具有穩(wěn)定性及持續(xù)性，起效比較快，不良事件與安慰劑相當(dāng)。據(jù)研究者介紹，該藥的主要作用機制為通過重塑倡導(dǎo)菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，降低相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸和異亮氨酸的積累，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙，達到治療效果。

據(jù)了解，共有1199名患者參加了“九期一”的1、2、3期臨床研究。其中對于藥物上市指導(dǎo)意義最大的3期臨床研究是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的，全國共34家三甲醫(yī)院參加。3期臨床研究共完成818例受試者服藥觀察，而整個臨床試驗由全球知名的新藥研發(fā)外包服務(wù)機構(gòu)艾坤緯負責(zé)管理。這是一項為期36周的臨床研究，從研究報告的數(shù)據(jù)可以看出，主要療效指標(biāo)有部分改善。

隨著甘露特鈉上市日期的臨近，對該藥提出的質(zhì)疑聲音也連續(xù)不斷，包括以下幾個方面。第一，研究采用ADASCog量表判斷療效，不夠客觀全面。第二，還有一些關(guān)鍵指標(biāo)并沒有顯著的改善。第三，入組的患者大部分沒有分析其腦內(nèi)特異性的生物標(biāo)記物，因此入組的患者有可能不是真正的阿爾茨海默病患者。

據(jù)2018年的統(tǒng)計，全球目前有5000萬名阿爾茨海默病患者，每3秒鐘就會增加一名新發(fā)患者。中國目前的患病人數(shù)大約有1000萬人。預(yù)計到2050年，全球患病人數(shù)將會達到1.52億人，而我國的患病人數(shù)也將達到4000萬人。2018年的數(shù)據(jù)顯示，全球治理及照料阿爾茨海默病患者相關(guān)的費用已經(jīng)超過萬億美元，給社會及患者家庭帶來很沉重的負擔(dān)。質(zhì)疑聲中，我們更希望新藥的上市，能給患者帶來福音，真正減輕家庭及社會的壓力。