老年癡呆新藥，會是我們期待的樣子嗎

孫永安

2019年，注定是阿爾茨海默病治療藥物發展歷史里程中不平凡的一年。首先是美國當地時間10月22日，美國生物科技公司百健宣布，將在2020年年初，為其研發的阿爾茨海默病新藥Aducanumab上市提出申請。這一消息的宣布，讓百健公司股價飆升37%，彌補了自2019年3月宣布終止新藥研制計劃以來的損失。

研究表明，若這一藥物獲得批準，將成為改善阿爾茨海默病患者認知能力的首個針對病因的療法。

2019年11月2日，國家藥品監督管理局公布，有條件批準中國海洋大學、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥公司研發的一款治療阿爾茨海默病的藥物——甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）上市注冊申請。該藥的適用范圍是輕度至中度的阿爾茨海默病患者，能改善其認知功能，為患者提供新的治療方案。此消息一公布，迅速牽動了全球相關醫療人員的神經，吸引了廣大患者及家屬的眼球。

100年，6種藥

阿爾茨海默病也被稱為老年癡呆癥，最早由德國病理學家Alois Alzheimer于1906年報告。他在第37屆德國西南精神病學年會上，報告了一例56歲患嚴重記憶障礙的女性患者。1910年，學術界為感謝他對這一類疾病的發現，用他的名字對該疾病進行了命名。阿爾茨海默病主要表現為情景記憶下降為主的認知功能下降，伴有行為障礙及精神異常。隨著社會的老齡化，該病發病率呈加速上升的趨勢，成為繼心腦血管病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大原因。

自阿爾茨海默病發現這100多年來，全球用于臨床治療該病的藥物只有6個。最早的投入臨床的藥物是他克林，1993年在美國獲批，后來在使用過程中，發現其有嚴重的肝臟和腎臟毒性，目前已經基本停止使用。1996年，日本衛材公司生產的多奈哌齊獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，這是一個乙酰膽堿酯酶抑制劑，也是目前全球使用量最大的治療阿爾茨海默病的藥物。第三個獲批的藥物是卡巴拉汀/利斯的明，由諾華公司生產，1998年首次在瑞士獲批，是一個雙通道的乙酰膽堿及丁酰膽堿酯酶抑制劑。第四個獲批的是加蘭他敏，由美國強生公司生產，2001年獲得FDA批準上市。第五個藥物是丹麥靈北公司生產的鹽酸美金剛，2002年獲批上市。

而2002年至今，沒有一個新藥獲批上市。只有一個新的復方制劑，即多奈哌齊+鹽酸美金剛復方制劑投入臨床使用。這17年來，無數個充滿希望的新藥均在關鍵的臨床實驗中敗下陣來。從阿爾茨海默病藥物的研發過程來看，所有公開報道的研發藥物中，僅3%的藥物進入Ⅲ期臨床，而最終能夠成功上市的只有1%左右。

雖然藥物研發頻頻失敗，但是關于阿爾茨海默病的預防及危險因素的研究進展成果很多。2017年，《柳葉刀》國際癡呆癥預防、干預和護理委員會公布，全球超過1/3的癡呆癥病例可通過風險影響因素的生活方式干預得到預防。

研究發現，通過提高早年教育水平，控制中年高血壓、肥胖及聽力下降，改善老年期抑郁、糖尿病、缺乏體力活動、吸煙及社會隔離等問題，有望減少1/3的癡呆患者。這一結果強調，控制可變危險因素對于癡呆的預防具有重要的社會意義，也有望節約衛生經濟成本。

在質疑中進步

近來極受關注的甘露特鈉膠囊，是中國自主研發的阿爾茨海默病治療新藥。研究結果披露，“九期一”可改善輕度、中度阿爾茨海默病患者的認知功能，與安慰劑相比，主要療效指標認知功能得到改善。而且，該藥具有穩定性及持續性，起效比較快，不良事件與安慰劑相當。據研究者介紹，該藥的主要作用機制為通過重塑倡導菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，降低相關代謝產物苯丙氨酸和異亮氨酸的積累，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙，達到治療效果。

據了解，共有1199名患者參加了“九期一”的1、2、3期臨床研究。其中對于藥物上市指導意義最大的3期臨床研究是上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織的，全國共34家三甲醫院參加。3期臨床研究共完成818例受試者服藥觀察，而整個臨床試驗由全球知名的新藥研發外包服務機構艾坤緯負責管理。這是一項為期36周的臨床研究，從研究報告的數據可以看出，主要療效指標有部分改善。

隨著甘露特鈉上市日期的臨近，對該藥提出的質疑聲音也連續不斷，包括以下幾個方面。第一，研究采用ADASCog量表判斷療效，不夠客觀全面。第二，還有一些關鍵指標并沒有顯著的改善。第三，入組的患者大部分沒有分析其腦內特異性的生物標記物，因此入組的患者有可能不是真正的阿爾茨海默病患者。

據2018年的統計，全球目前有5000萬名阿爾茨海默病患者，每3秒鐘就會增加一名新發患者。中國目前的患病人數大約有1000萬人。預計到2050年，全球患病人數將會達到1.52億人，而我國的患病人數也將達到4000萬人。2018年的數據顯示，全球治理及照料阿爾茨海默病患者相關的費用已經超過萬億美元，給社會及患者家庭帶來很沉重的負擔。質疑聲中，我們更希望新藥的上市，能給患者帶來福音，真正減輕家庭及社會的壓力。