糖腎一號方改善早期糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)臨床研究*

趙倩倩，王惠玲，蘇衍進(jìn)△

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) (咸陽 712046)；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 (咸陽 712046)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]，DN每年將導(dǎo)致大約40%的慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者發(fā)展為終末期腎臟病(End-stage renal disease，ESRD)[2]。研究表明，纖維化引起的腎臟炎癥，在DN發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色[3]。炎癥可誘導(dǎo)纖維連接蛋白和ECM積累，因此加速腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的形成[4]。相關(guān)報(bào)道顯示，糖尿病的發(fā)病與血清腫瘤壞死因子-(TNF-)及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的過度表達(dá)有關(guān)[5]。包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)在內(nèi)的炎癥趨化因子和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與DN的發(fā)展密切相關(guān)[6]。糖腎一號方[7]，由生黃芪、熟地黃、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、丹皮、丹參、芡實(shí)、金櫻子等藥物組成,是陜西省名老中醫(yī)馬居里教授研制的經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)大量前期臨床研究發(fā)現(xiàn)[8]，該方在治療DN中療效較好。現(xiàn)為進(jìn)一步探討其機(jī)制，本文擬通過其對血清TNF-、MCP-1、ICAM-1、hs-CRP水平的影響，研究其調(diào)節(jié)血糖，改善早期DN微炎癥狀態(tài)的作用。

資料與方法

1 一般資料 60例患者均來自2017年9月至2019年5月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院病人，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對照組男17例，女13例，平均年齡(48.93±7.70)歲，平均糖尿病病程(5.93±2.02)年，治療組30例，男16例，女14例，平均年齡(48.73±6.74)歲，平均糖尿病病程(6.13±1.85)年，兩組患者在年齡、性別、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎病的診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。Ⅲ期診斷參照國際糖尿病界公認(rèn)的Mognsen分期標(biāo)準(zhǔn)[10]。氣陰兩虛、瘀血阻滯證參照1993年中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)會(huì)消渴病專業(yè)委員會(huì)制定的消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評定標(biāo)準(zhǔn)[11]。癥狀及評分參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(試行方案)[12]。

主癥：①神疲乏力，少氣懶言，自汗；②盜汗，手足心熱或五心煩熱；③腰背或肢體酸痛，腰部刺痛，夜間加重，肌膚甲錯(cuò)，口唇紫暗。次癥：口干咽燥，畏寒肢冷，胸悶，心悸，心痛，記憶力減退，視力減退，手足麻疼。舌脈：舌胖有齒痕或瘦紅而裂，或舌紫暗，有瘀斑，舌下脈紫怒張。脈細(xì)或細(xì)數(shù)無力或細(xì)澀。

凡具備主癥①②③中的一項(xiàng)，及次癥中任意兩項(xiàng)者，即可辨為氣陰兩虛、瘀血阻滯證。

主癥根據(jù)無、輕、中、重度分別記0分、2分、4分、6分；次癥根據(jù)無、輕、中、重度分別記0分、1分、2分、3分。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限，年齡在18～70歲；②符合2型糖尿病腎病Ⅲ期的診斷：早期糖尿病腎病期，主要表現(xiàn)為尿蛋白排泄率(UAER)持續(xù)高于20～200 μg/min(相當(dāng)于尿蛋白定量30～300 mg/24 h)；③符合中醫(yī)氣陰兩虛、瘀血阻滯證診斷；④患者有良好的依從性和知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲，或者>70歲的患者；②不符合DN氣陰兩虛、瘀血阻滯證的患者；③孕婦或哺乳期婦女；④具有嚴(yán)重心、肝、腎、血液等影響生存的嚴(yán)重疾病；⑤有糖尿病酮癥酸中毒及感染、各種原因引起的應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)者；⑥存在嚴(yán)重的貧血、酸堿平衡失調(diào)及水電解質(zhì)紊亂等；⑦精神病患者不能合作者；⑧容易發(fā)生過敏反應(yīng)和過敏性疾病者；⑨目前參與其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例予以剔除；②嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③試驗(yàn)中要求退出試驗(yàn)者；④未能按時(shí)復(fù)診者。

2 治療方法 所有患者均給予為期兩周的基礎(chǔ)治療：參照中國糖尿病腎病治療指南：①控制體重，低鹽低脂糖尿病飲食，戒煙酒及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)；②低蛋白飲食：0.8 g/(kg·d)；③控制血糖：采用藥物或胰島素，使空腹血糖<7.8 mmol/L，餐后血糖<11.1 mmol/L；④控制血壓：血壓控制在130/80 mmHg。

對照組予以鹽酸貝那普利片(10 mg 每天早晨一次),30 d 為1 療程，連續(xù)服用3個(gè)療程；治療組予以鹽酸貝那普利片(10 mg 每天早晨一次)+糖腎一號方，具體方藥由生黃芪40 g，丹參20 g，山藥、澤瀉、茯苓、芡實(shí)、金櫻子各15g，熟地黃、山萸肉、丹皮各12 g組成。上述中藥由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院煎藥室煎制，每日1劑，分早晚兩次服用，30 d為1療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者前后的臨床療效、中醫(yī)臨床癥狀積分及24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、血清腫瘤壞死因子-(TNF-)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，觀察其變化。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)2007年通過的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(試行方案)[12]評價(jià)療效。顯效：臨床癥狀消失；尿白蛋白排泄率降至正常或下降1/2 以上，血糖、糖化血紅蛋白下降1/3或恢復(fù)正常，24 h 尿蛋白定量下降1/2 以上；腎功能正常。有效：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血紅蛋白有所下降，但不足顯效標(biāo)準(zhǔn)，24 h尿蛋白定量較治療前下降不到1/2；腎功能指標(biāo)正常。無效：臨床癥狀未改善或惡化；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 治療組30例，顯效9例，有效16例，無效5例，總有效率為83.33%；對照組30例，顯效6例，有效15例，無效9例，總有效率為70.00%。兩組總有效率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

2 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較 見表1。兩組患者中醫(yī)癥狀積分均較前下降，且治療組下降較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(分)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05

3 兩組治療前后尿白蛋白排泄率(UAER)、24 h尿蛋白定量比較 見表2。兩組尿白蛋白排泄率(UAER)、24 h尿蛋白定量較治療前均下降(P<0.05)，且治療組的下降較對照組明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后UAER、24 h 尿蛋白定量比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05

4 兩組治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白水平比較 見表3。兩組低密度脂蛋白水平較治療前均下降(P<0.01)，且治療組下降較對照組明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平較治療前均下降(P<0.01)，治療組下降較對照組明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3 兩組治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白水平比較

注：與治療前相比，*P<0.05，△P<0.01；與對照組相比，#P<0.05，▲P<0.01

5 兩組治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平比較 見表4。兩組血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平較治療前均下降(P<0.01)，且治療組下降較對照組明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后TNF-及MCP-1比較(pg/ml)

表4 兩組治療前后TNF-及MCP-1比較(pg/ml)

組 別n時(shí) 間TNF-αMCP-1對照組30治療前255.84±26.41322.58±46.87治療后 207.46±25.31△ 318.76±47.24△治療組30治療前252.91±27.82247.46±40.15治療后 173.76±24.56?# 168.57±39.79?#

注：與治療前相比，*P<0.05，△P<0.01；與對照組相比，#P<0.05

6 兩組治療前后細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平比較 見表5。兩組細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平較治療前均下降(P<0.01)，且治療組下降較對照組明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組治療前后ICAM-1、hs-CRP比較

注：與治療前相比，*P<0.05，△P<0.01；與對照組相比，#P<0.05

7 安全性指標(biāo) 治療前后血、尿常規(guī)、心電圖、肝功等檢查均未見明顯異常。

討 論

糖尿病腎病，作為終末期腎病的重要原因，是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥[13]。普遍認(rèn)為，由高血糖介導(dǎo)的代謝失常和血流動(dòng)力學(xué)的異常是導(dǎo)致腎損傷的主要原因。高血糖通過非酶途徑產(chǎn)生的晚期糖基化終末產(chǎn)物的積聚、激活蛋白激酶 C、多元醇通路和氧化應(yīng)激的加速、血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子-α等)的激活、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)作用等因素引起腎臟組織損傷[14]。目前有學(xué)者主張?zhí)悄虿∧I病是一種炎癥性疾病，C反應(yīng)蛋白、單核趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素8和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致腎小球基底膜產(chǎn)生增多、降解減少、腎小管纖維化，最終加速腎小球的硬化[13]。

糖尿病腎病中醫(yī)認(rèn)為可歸于“消渴”“水腫”等范疇。其主要病機(jī)以氣血陰陽之虛為本，氣虛為核心，繼而又見氣陰、氣血、陽氣的不足。早期DN臨床上常見的是氣陰兩虛，氣虛則氣無以生津，無以行津、無以攝津，致使陰津虧耗，而又無以載氣，而使氣散氣耗，再加病久則耗氣，故而氣更虛。氣虛血行而緩，陰虛津液不足而血液黏滯，再加上久病入絡(luò)，絡(luò)脈瘀阻則不動(dòng)，更加重血瘀[15]。故致氣陰兩虛，瘀血阻滯，在其治療上，也當(dāng)兼顧。糖腎一號方正是以“益氣養(yǎng)陰、活血化瘀”為原則[16]而制。其中重用生黃芪補(bǔ)氣；內(nèi)加六味地黃丸中熟地黃、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、丹皮，三補(bǔ)三瀉，滋補(bǔ)肝腎；丹參活血化瘀，芡實(shí)、金櫻子水陸二仙丹固精縮尿，共奏益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之功。

現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪的主要成分黃芪多糖具有增強(qiáng)免疫、抗病毒作用[17]。黃芪甲苷具有明顯的抗炎作用，可降低腎組織中TNF-α與MCP-1表達(dá)[18]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[19]，黃芪甲苷還可有效降低腎小管上皮細(xì)胞TNF-α或MCP-1蛋白表達(dá)從而改善腎損害，降低超敏C反應(yīng)蛋白水平，從而促進(jìn)糖脂代謝。而六味地黃湯研究表明[20]具有調(diào)節(jié)免疫、降糖降脂抗動(dòng)脈硬化、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等作用。現(xiàn)代研究證實(shí)丹參具有內(nèi)皮修復(fù)、抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。芡實(shí)具有抗氧化、抗心肌缺血、降血糖等作用。金櫻子的主要成分金櫻子多糖具有抗氧化、降血糖、血壓、血脂、提高機(jī)體免疫力、抗炎抑菌等作用。

本研究表明糖腎一號方治療早期DN，減少蛋白尿與下調(diào)早期DN患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平有關(guān)，提示該方能減少早期DN的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，改善腎臟微炎癥狀態(tài)，從而抑制腎臟纖維化，減少蛋白尿。