丹皮酚藥理學研究進展*

劉陽欣，趙 鋒，康秉濤，郭 蒙，張 潔，韓 文，李 暢，田 歡，王文軍，曹慧玲,△

1.陜西中醫藥大學藥學院(咸陽 712046)；2.西安市中醫醫院(西安710021) 3.西安醫學院基礎與轉化醫學研究所(陜西省缺血性心血管疾病重點實驗室)(西安 710021)

牡丹皮始載于《神農本草經》，為毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮，具有清熱涼血，活血化瘀，清虛熱的功效，常用于溫熱病熱入血分陰虛骨蒸潮熱，癰腫瘡毒，風濕熱痹，經閉痛經等[1]。徐長卿為蘿藦科植物徐長卿Cynanchum paniculatum的干燥根和根莖，具有祛風止痛，化濕，止癢的功效，常用于風濕痹痛，風疹濕疹，胃痛，牙痛，腰痛，跌打損傷等[1]。丹皮酚 (Paeonol,Pae)，又稱牡丹酚，是從中藥牡丹根皮或徐長卿干燥根中提取的一種活性單體成分，具有解熱、抗炎、抗菌、鎮痛、鎮靜催眠等多種藥理作用，在心腦血管保護，抗腫瘤，抗肝損傷和肝纖維化方面具有較好活性[2]。本文介紹了Pae的提取與合成方法，重點介紹了Pae在心腦血管方面的治療作用，如降脂與抗動脈粥樣硬化、舒血管與降壓、抗心律失常、抗腦缺血再灌注損傷與神經保護作用等，以及抗肝損傷與肝纖維化、抗炎等作用。最后，介紹了Pae通過衍生化提高水溶性、抗菌活性、抗炎活性、抗氧化活性與抗腫瘤活性的研究進展，以期為Pae的新藥研發與臨床應用提供參考。

1 丹皮酚的提取與合成

1.1 丹皮酚的理化性質 丹皮酚在常溫下為白色或微黃色有光澤的針狀晶體，極微溶于水，可溶于乙醇、氯仿、丙酮等有機溶劑中，可隨水蒸氣蒸餾。化學名稱為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，分子式為C9H10O3，相對分子質量為166.18[3]。

1.2 丹皮酚的提取 丹皮酚的傳統提取工藝主要包括乙醇回流法,乙醇溫浸法，水蒸氣蒸餾法等。狄留慶等[4]對丹皮酚提取的三種傳統提取乙醇回流法,乙醇溫浸法，水蒸氣蒸餾法等進行了比較。結果表明，水蒸氣蒸餾法得率最高，且易結晶純化獲得丹皮酚。因此，水蒸氣蒸餾法為傳統工藝提取丹皮酚的首選方法。

由于傳統工藝提取的丹皮酚得率較低，隨后研究人員開發了新的提取方法如超聲輔助水蒸氣蒸餾法、超臨界CO2萃取法、組織破碎法等來提高丹皮酚的提取效率。孟喜成[5]采用超聲法輔助水蒸氣蒸餾法從牡丹皮中提取丹皮酚，得出用超聲輔助水蒸氣蒸餾的方法從牡丹皮中提取丹皮酚的最優工藝條件：10倍蒸餾水用量，超聲時間20 min。邵作敏等[6]研究表明，超臨界 CO2萃取法的提取率 (1.95%)高于水蒸氣蒸餾法(1.45%)。且獲得超臨界CO2萃取法的最佳工藝條件：溫度50 ℃，壓力為 23 MPa，CO2流量為 16 L/h’分離溫度為 40 ℃。王玥等[7]采用組織破碎法提取丹皮酚，發現采用超聲法提取液中丹皮酚轉移率為70%，而采用組織破碎法提取液丹皮酚的轉移率為88%，說明組織破碎法提取效果優于超聲法。

綜上所述，丹皮酚的傳統提取工藝包括乙醇回流法，乙醇溫浸法，水蒸氣蒸餾法，優化提取工藝包括超聲輔助水蒸氣蒸餾法、超臨界CO2萃取法和組織破碎提取法等，這些提取工藝各有千秋。醇提法的提取工藝比較簡單，且有效成分提取較多，但在實際生產過程中回收乙醇時會導致部分丹皮酚損失；超臨界CO2萃取法與組織破碎提取法雖然提取率較高，但成本過高且不易操作。因此，目前多采用超聲輔助水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚。

1.3 丹皮酚的合成 從植物中提取丹皮酚受資源有限、提取效率低、成本高等因素限制，人們嘗試采用人工合成方法獲取丹皮酚。

方渡[8]以間苯二酚為原料，ZnCl2為催化劑，140℃～159℃，冰醋酸條件下進行單乙酰化，再以碘甲烷和碳酸鉀在相轉移催化劑三乙基芐基溴化銨 (Tetraethyl ammonium bromide,TEBA)催化下，30℃～35℃選擇性單甲基化后合成丹皮酚。水蒸汽蒸餾法純化，重結晶后，即可獲得較純的丹皮酚結晶，所得丹皮酚總產率可達 26.5%～31.0%。高鑫等[9]以間苯二酚為原料，在乙酸條件下以ZnCl2為催化劑進行單乙酰化，再與硫酸二甲酯進行甲基化后合成丹皮酚。采用水蒸汽蒸餾純化，丹皮酚總收率可達51.5%。盡管人們對丹皮酚的合成工藝進行了有益探索，但目前人工合成丹皮酚仍比較困難，難以大規模推廣應用，仍需進一步探索與研究。

2 丹皮酚的藥理作用

丹皮酚具有多種藥理作用，如解熱、鎮痛、抗炎、抗菌、抗過敏、增強免疫力、鎮靜催眠等，可保護心血管系統、誘導腫瘤細胞凋亡、治療肝硬化與肝損傷等[1]。

2.1 丹皮酚對心腦血管疾病的作用 全球人類心腦血管疾病的發病率與死亡率均居于首位，嚴重威脅人類健康與生命，給社會與家庭帶來沉重經濟負擔，心腦血管疾病防治是急需解決的重大醫學難題。研究表明，丹皮酚對心腦血管疾病具有一定保護作用，本文將詳細介紹丹皮酚對多種心腦血管疾病的預防與治療作用，如高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、心律失常、腦缺血再灌注損傷、神經元損傷等，以期為心腦血管疾病相關預防與治療研究提供參考。

2.1.1 降脂與抗動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化 (Atherosclerosis,AS)是冠心病、中風、腦梗死等多種心腦血管疾病的主要病理基礎，其分子致病機理復雜，涉及脂質代謝異常、內膜損傷、炎癥反應、免疫功能障礙等方面。泡沫細胞的形成是AS早期病變的一個關鍵環節，泡沫細胞形成的主要機制為巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白 (Oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)從而導致細胞內大量膽固醇酯積聚[10]。徐道華等[11]研究表明丹皮酚即抑制RAW264.7巨噬細胞源性泡沫細胞形成，其作用機制與丹皮酚下調清道夫受體A (Scavenger Receptor-A,SR-A)基因表達而導致巨噬細胞攝取ox-LDL下降有關。也有研究表明，丹皮酚可通過調節高脂模型大鼠的血脂[12]，降低大鼠血清中的TC、TG、LDL-C水平，下調LDL-C/HDL-C發揮抗AS作用[13]，其作用機理與降低MDA含量，下調NF-κB表達，下調炎癥相關因子CRP、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1表達等密切相關[14]。

2.1.2 舒張血管與降血壓：高血壓 (Hypertension)是指以體循環動脈血壓 (收縮壓和/或舒張壓)增高為主要特征，同時可伴有心、腦、腎等器官功能或器質性損害的臨床綜合征。高血壓是最常見心血管事件的獨立危險因素，可引發冠心病、糖尿病、心力衰竭、腎病等并發癥。高血壓的發病機制涉及巨噬細胞極化、基因調控、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統激活、中樞神經系統功能失調、腎臟損傷等[15]。

研究表明，丹皮酚具有一定的舒張血管作用[16]，或可為降壓治療提供潛在的先導化合物。其舒血管作用，涉及抑制血管平滑肌電壓依賴型鈣離子通道，受體介導的外鈣內流和內鈣釋放[17]。丹皮酚可通過降低血清ET-1含量，促進NO分泌量，發揮保護血管內皮作用[18]。

2.1.3 抗心律失常作用：心律失常 (Arrhythmia)是一種以心臟搏動頻率和 (或)節律異常為表現的心臟疾病，電生理學表現為心肌內電活動的起源部位、傳導速度或激動次序發生改變。心律失常發病機制包括自發性除極異常、電觸發異常和折返等三個方面，其發生發展的分子機制尚不明確[19]。

多項研究表明[20-22]，丹皮酚具有抗心律失常作用，其機制與抗氧自由基[20]，阻斷心肌細胞鈣離子通道，抑制瞬時外向鉀電流，選擇性阻滯快鈉通道，降低0期除極幅度，縮短心室肌動作電位時程[21]，降低心肌細胞自律性[22]等密切相關。

2.1.4 抗腦缺血再灌注損傷：腦缺血再灌注損傷 (Cerebral ischemia reperfusion injury,CI/R)是指腦缺血后腦細胞損傷，在恢復血液再灌注后，組織器官功能不僅沒有改善，反而致使其缺血性損傷進一步加重的現象[23]。

研究表明[24]，丹皮酚對腦缺血再灌注損傷具有改善作用，其作用機制涉及自由基對腦組織的損傷、神經細胞內鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性、細胞凋亡、炎癥反應、血腦屏障破壞、NO濃度下降等。

2.2 丹皮酚的其他藥理作用

2.2.1 抗肝損傷和肝纖維化:① 抗肝損傷：多項研究表明[25-26]，丹皮酚具有肝損傷保護作用，可有效改善肝功能，其肝損傷保護作用與促進自噬、抗氧化有關。②抗肝纖維化：肝纖維化 (Hepatic fibrosis,HF)是由于各種慢性肝損傷后組織自我修復的一種創傷愈合反應，肝纖維化進一步發展可轉變為肝硬化。目前認為肝星狀細胞(Hepatic stellate cell，HSC)的活化增殖在肝纖維化進程中發揮重要作用。研究表明[27]，丹皮酚可抑制肝星狀細胞增殖，促進其凋亡，其抑制活性與抑制肝星狀細胞膠原合成有關蛋白基質金屬蛋白酶1 (Matrix metalloproteinases1,MMP-1)與MMP-9表達有關。

2.2.2 抗炎作用：研究表明丹皮酚可使IL-1β誘導的兔軟骨細胞中炎癥減輕，可拮抗細胞基質降解，下調炎癥因子、基質分解酶表達，發揮抗炎作用[28]。

3 丹皮酚的衍生化

丹皮酚具有多種藥理作用，但因水溶性差、活性低等問題較難直接滿足治療需求，因此人們對丹皮酚進行結構改造，以期獲得性能優良的丹皮酚衍生物，為臨床治療提供新選擇。

3.1 水溶性改造 丹皮酚的水溶性較差，因此人們嘗試對其進行磺酸化制成丹皮酚磺酸鹽以增強其水溶性，以期更好滿足臨床需求。胡桂[29]以間苯二酚為原料，采用ZnCl2為催化劑，在堿性水溶液中甲基化，經過縮合、甲基化、磺化等反應制得丹皮酚磺酸鈉，收率可達40%。

3.2 具有改善活性的丹皮酚衍生物

3.2.1 改善抗菌活性：由于腙類化合物對于多種細菌均具有較好抑制作用，龐富華等[30]將活性基團腙引入到丹皮酚獲得9種丹皮酚腙類化合物。且這些化合物對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌表現出較好的抑菌活性，活性最好的衍生物3i對金黃色葡萄球菌抑制作用優于環丙沙星。

3.2.2 改善抗炎活性：有學者嘗試以丹皮酚為原料合成新衍生物，增強丹皮酚的抗炎活性。姜玉才等[31]以5種不同丹皮酚結構類似物為原料，與布洛芬反應合成丹皮酚衍生物，增強了其抗炎活性。結果表明，合成丹皮酚衍生物的抗炎活性均強于模型組和陽性藥物布洛芬組，提示丹皮酚衍生化后，抗炎活性增強。

3.2.3 改善抗氧化活性：康健軍等[32]利用丹皮酚分別與水合肼、乙二胺、1,3-丙二胺等進行反應，合成3種丹皮酚縮雙胺席夫堿，經活性測定后，發現丹皮酚與其雙胺希夫堿縮合物均具有抗氧化活性，且呈濃度依賴性。丹皮酚衍生物中，1,3-丙二胺縮合物的抗氧化活性最優。

4 結語與展望

丹皮酚作為一種具有多種藥理活性的中藥單體，主要從牡丹根皮和徐長卿干燥根中提取獲得，市場需求很大。丹皮酚的傳統提取工藝與優化提取工藝多樣，各有千秋，目前多采用超聲輔助水蒸氣蒸餾法提取丹皮酚。但僅靠從中草藥中提取的丹皮酚，遠不能滿足市場需求。人們對丹皮酚的合成工藝進行了有益探索，已可通過化學合成獲得丹皮酚，但目前人工合成丹皮酚仍比較困難，難以大規模推廣應用，仍需進一步探索與研究。本文詳細介紹了丹皮酚在心腦血管方面的治療作用，如降脂與抗動脈粥樣硬化、舒血管與降壓、抗心律失常、抗腦缺血再灌注損傷與神經保護作用等，以及抗肝損傷與肝纖維化、抗炎等作用，以期為基于丹皮酚的新藥研發與臨床應用提供重要參考。

雖然丹皮酚具有多種藥理作用，但因水溶性差、活性低等問題較難直接滿足臨床治療需求，因此人們對丹皮酚進行結構改造，以期獲得性能優良的丹皮酚衍生物，為臨床治療提供新選擇。在丹皮酚的衍生化方面，還存在大量課題值得深入研究，性能優良的丹皮酚衍生物未來具有較好的成藥性與市場應用前景。