黃芪注射液輔助治療肺結核合并糖尿病療效及作用機制研究*

李小月，張艷麗，曹 光，楊 衛，武 麗，楊紅葉，陳 廈

1.解放軍聯勤保障部隊第九八〇醫院(石家莊 050082)；2.河北省保定市傳染病醫院 (保定 071000)；3.河北省秦皇島市衛生學校 (秦皇島 066000)；4.河北省保定市第一中心醫院呼吸科 (保定 071000)；5.河北醫科大學第二醫院 (石家莊 050000)

肺結核和糖尿病均是臨床上常見的多發病，糖尿病患者自身代謝紊亂、免疫功能受損，極易并發肺結核，糖尿病患者的肺結核患病率比非糖尿病者高3～7倍[1]，二者同時存在，互相負面影響，使得患者普遍癥狀嚴重、耐藥率高、療程長、療效差[2]。常規抗結核藥物化療毒副反應嚴重，患者依從性較低，且部分藥物與疾病之間存在互相抑制，如抗結核藥異煙肼干擾糖代謝，使血糖波動[3]；有報道稱[4]糖尿病合并肺結核患者血漿中利福平的最高血藥濃度是肺結核患者的二分之一。當肺結核和糖尿病同時存在時，單純采用西藥治療易互相干擾，降低療效。多篇文獻報道[5-6]中藥輔助治療糖尿病合并肺結核效果顯著。本文研究黃芪注射液對肺結核合并糖尿病患者的輔助治療作用，通過觀察其對患者機體T淋巴細胞亞群及IL-6、MCP-1、TNF-α水平的影響來揭示其初步作用機制。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年1月至2017年12月在本院診斷為肺結核合并糖尿病的患者80例，按照信封法隨機分為對照組和觀察組各40例。對照組男22例，女18例，年齡39～54歲，平均(48.8±10.3)歲，肺部1～2個空洞24例，3～4個空洞16例，均為繼發性肺結核；觀察組男23例，女17例，年齡40～56歲，平均(50.4±9.5)歲，肺部1～2個空洞23例，3～4個空洞17例，均為繼發性肺結核；兩組在性別、年齡、肺結核分類、肺部空洞等情況上均無明顯差異，具有可比性(P>0.05)。

肺結核的診斷依據按照中華醫學會結核病學分會制定的《肺結核診斷和治療指南》，糖尿病的診斷以美國糖尿病學會發布的2014年糖尿病診斷標準為依據。入組的患者均采用細菌學檢查確診為肺結核，且病史為3～12個月；胸片顯示病人肺內有結核病灶，且含肺部空洞；同時患有2型糖尿病，且血糖水平控制良好；所有患者均同意參加該項研究。

2 治療方法 兩組患者均給予常規抗結核藥物治療，參考《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》制定治療方案為2HRZES/6HRE，總療程為8個月，包括強化期2個月和繼續期6個月，強化期用藥異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素，1次/d，繼續期用藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇，1次/d；其中觀察組在對照組的治療基礎上加用黃芪注射液(10 ml/支，國藥準字Z13020999)，強化期每日1次靜脈滴注；繼續期改為黃芪顆粒(國藥準字Z20113052)口服，3次/d。

3 評價指標

3.1 病灶吸收情況：采用胸部X射線檢查兩組治療后病灶的吸收情況。惡化表示已有病灶的擴散或產生新的病灶；不變表示現有病灶無任何明顯變化；吸收表示病灶的吸收程度小于原病灶的50%；顯著吸收表示病灶的吸收程度大于或等于原病灶的50%。病灶有效率=(顯著吸收例數+吸收例數)/總例數×100%。

3.2 空洞變化情況：采用胸部X射線檢查兩組治療后肺部空洞的變化情況。空洞增大指空洞直徑增大1/2及以上；空洞不變指空洞的直徑縮小1/2以內或空洞的直徑增大1/2以內；空洞縮小指空洞的直徑縮小1/2及以上；空洞閉合指阻塞閉合或空洞完全閉合；空洞閉合率=空洞閉合例數/總例數×100%。

3.3 T淋巴細胞亞群的測定：采用流式細胞儀檢測治療前后所有患者外周血中T淋巴細胞亞群的比例，T淋巴細胞亞群主要包括有CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

3.4 細胞因子TNF-α及MCP-1的測定：采用酶聯免疫法(ELISA)檢測所有患者治療前后血清中細胞因子TNF-α、MCP-1的變化情況。

3.5 細胞因子IL-6的測定：采用ELISA法檢測所有患者治療前后血清中細胞因子IL-6的變化情況。

結 果

1 病灶變化情況比較 觀察組有效35例，總有效率為87.5%，與對照組的有效27例，總有效率為67.5%相比，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療后兩組患者病灶變化情況比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 空洞變化情況比較 觀察組的空洞閉合率15.0%與對照組35.0%相比，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療后兩組患者空洞變化情況比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 T淋巴細胞亞群變化情況比較 治療后對照組CD3+和CD4+均顯著升高(P<0.05)，CD8+和CD4+/CD8+無明顯改變；觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均顯著升高(P<0.05)，CD8+顯著降低(P<0.05)；治療后與對照組比較，觀察組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯提高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的T淋巴細胞亞群變化比較

注： 與治療前比較，*P<0.05； 與對照組比較，#P<0.05

4 細胞因子TNF-α及MCP-1變化情況比較 治療后，兩組的TNF-α、MCP-1水平均明顯降低(P<0.05)；且治療后觀察組TNF-α及MCP-1水平，相比于對照組，顯著降低(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組細胞因子TNF-α及MCP-1變化比較 (ng/L)

注： 與治療前比較，*P<0.05； 與對照組比較，#P<0.05

5 細胞因子IL-6變化比較 治療后，對照組的IL-6水平由(68.37±10.98)ng/L明顯降低至(51.63±7.79)ng/L(P<0.05)；觀察組的IL-6水平由(69.91±12.32) ng/L降低至(38.37±6.90)ng/L(P<0.05)；治療后兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)。

討 論

肺結核的發生發展與機體的免疫功能有關，當感染肺結核后，機體發揮以T細胞免疫為主，多種細胞因子協同參與的免疫應答，隨著感染時間的延長，導致機體免疫功能低下，細胞因子失衡；糖尿病患者由于代謝紊亂造成機體免疫功能損傷，長期的高糖刺激也導致機體呈微炎癥反應狀態[7]。在糖尿病和肺結核的發病機制中，T淋巴細胞介導的細胞免疫起著重要的作用。T淋巴細胞亞群主要包括CD3+、CD4+和CD8+，其中CD3+和CD4+淋巴細胞為具有協助和誘導作用的T細胞，CD8+則代表具有阻抑和毒性效應的T細胞。如果機體內的CD3+和CD4+淋巴細胞降低，CD8+淋巴細胞升高，就意味著機體的細胞免疫功能受到了一定的損傷[8]。王愛輝[9]等報道糖尿病合并肺結核患者存在嚴重的細胞免疫和體液免疫功能紊亂。患者外周血中CD8+顯著高于健康者，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯低于健康者。此外，細胞免疫過程中產生的一些細胞因子也影響了疾病的發生和發展。Th1和Th2細胞是由CD4+T淋巴細胞分化而成，Th1細胞因子主要參與細胞免疫過程，例如白介素-2、白介素-12等；Th2細胞因子則主要參與體液免疫過程，如白介素-4、白介素-10等[10-11]。患者發病后，體內的單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)會趨化和激活單核細胞，刺激單核巨噬細胞系統不斷產生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，誘導內皮細胞分泌黏附分子，使炎性反應細胞向病變部位集合，形成過表達狀態，加深機體的炎癥程度，直接或間接導致血管內皮細胞受損，并可引起糖尿病的血管病變[12]。MCP-1的持續高水平表達也會使白細胞大量被募集，形成組織破壞性損傷。MCP-1還參與調解免疫應答，誘導抑制性細胞因子，從而抑制T細胞的功能[13]。綜上所述，調整肺結核合并糖尿病患者的免疫功能狀態，平衡患者體內的細胞因子失衡是治療過程中的重要切入點。黃芪注射液是從中藥黃芪中提取的有效部位精制而成的中藥制劑，主要活性成分為黃芪多糖和皂苷類化合物，現代研究表明，其具有改善機體單核巨噬細胞功能，調節Th1/Th2平衡，對機體的免疫功能有明顯的調節作用[14-15]。

從中醫理論來說，肺結核和糖尿病，古時分別謂之“肺癆”和“消渴癥”。關于肺癆的病因病機，不外乎有內外兩因，外因為感染“癆蟲”，內因則為正氣虛弱，不能抵御外邪，主要病位在肺，中醫上按照病情的輕重及病程的長短等將“肺癆”劃分為四型，分別為肺陰虧虛、陰虛火旺、氣陰兩虛、陰陽兩虛，不論是何型，病機皆為陰虛。“消渴癥”出自于《素問奇病論》。至于消渴的病機病因，有多種說法，如先天不足，飲食肥甘，勞欲過度等，典籍《醫方考消渴門》中有記載云：“消渴，無水也”，“無水”意味著津液的虧虛，此處說明了“陰虛”亦為“消渴癥”的主要病機，并且消渴日久多有兼癥“或蒸熱虛汗，肺痿勞嗽”，可見“消渴癥”易并發“肺癆”早已被發現。兩病的病機皆初起為陰虛證，兩病合并后則陰虛日重，陰損及陽，氣陰兩虛，陰陽俱虛，治療上宜益氣養陰為上。針對以上病因病機，本次研究的觀察組采用黃芪注射液輔助治療肺結核合并糖尿病患者，黃芪性微溫，味甘，歸肺脾經，可大補脾肺之氣，益衛固表，具有補氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養血，行滯通痹之功效。

本文研究黃芪注射液輔助治療肺結核合并糖尿病患者的臨床療效，結果顯示輔助給予黃芪注射液后，患者病灶吸收有效率為87.5%，肺部空洞閉合率為35.0%，與對照組(病灶吸收有效率67.5%，空洞閉合率15.0%)相比，具有顯著性優勢，說明，黃芪注射液輔助治療肺結核合并糖尿病具有顯著的療效。黃芪注射液輔助治療可顯著提高患者體內T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，恢復機體受損的免疫功能；降低患者體內過高的TNF-α、MCP-1水平，改善患者因TNF-α和MCP-1過度表達而引起的炎癥損傷狀態；降低患者體內的IL-6水平，抑制Th1/Th2漂移，促進Th1/Th2平衡，從而發揮療效。