莊輝院士：新版慢性乙型肝炎指南主要更新要點

本刊記者：陳 詞

記者：莊院士您好！今年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會對我國《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱指南）進行了修訂，能不能請您給大家介紹一下新版指南和舊版相比，有哪些區別？

莊輝院士：2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》主要對以下八個方面進行了修訂：

第一，更新了我國慢性乙型肝炎（乙肝）流行病學數據。根據近年來我國流行病學數據估計，我國一般人群乙肝表面抗原 (HBsAg) 流行率為5%～6%，慢性乙肝病毒感染者為7000萬例，其中慢性乙肝患者為2000萬～3000萬例，慢性乙肝患者需要抗病毒治療。

第二，更新了預防乙肝病毒（HBV）母嬰傳播的策略：（1）對HBsAg陰性母親的新生兒出生后及時接種乙肝疫苗；（2）對HBsAg陽性母親的新生兒出生后及時接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）；（3）對所有嬰兒于接種第三針乙肝疫苗后1個月檢測HBsAg和乙肝表面抗體（抗-HBs），對HBsAg陽性者隨訪，對抗-HBs陰性者補種乙肝疫苗；（4）更新了對高病毒水平孕婦抗病毒預防的閾值，建議對HBV DNA>2×105IU/mL孕 婦 于 懷 孕24～28周進行抗病毒治療，2015年版指南的HBV DNA閾值是>2×106IU/mL；（5）對早產兒和低體重兒的乙肝疫苗免疫措施更加具體。

第三，新增一條推薦意見是：鼓勵一般人群在常規體檢或就診時檢測HBsAg、乙肝核心抗體（抗-HBc）和抗-HBs；對高危人群、孕婦、接受抗腫瘤（化療或放射治療） 、免疫抑制劑和直接抗丙型肝炎病毒藥物（DAA）治療者、感染人類免疫缺陷病毒（HIV）患者應進 行 HBsAg、 抗 -HBc和 抗 -HBs檢查。對HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均陰性者接種乙肝疫苗。此項推薦意見的目的是早篩查、早診斷、早預防、早治療，盡早實現世界衛生組織提出的2030年消除病毒性肝炎目標。

第四，對乙肝患者治療更加積極。過去e抗原陽性乙肝患者治療標準是HBVDNA>2×105IU/mL，e抗原陰性乙肝患者HBV DNA>104IU/mL，丙氨酸氨基轉移酶 （簡稱轉氨酶）要大于2倍正常值上限。這次修訂為：只要HBV DNA陽性、轉氨酶異常，排除由其他原因引起的，均需進行抗病毒治療。

第五，提高對合適的慢性乙肝患者臨床治愈（或功能性治愈）率。這是廣大醫生和患者共同關注的問題。合適的慢性乙肝患者一般是指使用核苷（酸）類似物治療后，HBsAg<1500 IU/mL、HBV DNA陰性或<100 IU/mL，然后加用干擾素聯合治療有可能提高臨床治愈（或功能性治愈）率。臨床治愈（或功能性治愈）的定義是：①停藥后HBsAg持續陰性（伴或不伴抗-HBs陽轉）；②HBV DNA持續檢測不到；③ 轉氨酶持續正常；④肝組織學明顯改善。但由于這些患者肝組織內還有cccDNA，如果進行化療、放射治療或免疫抑制劑治療，有可能乙肝發作，所以這部分患者在進行化療、放射治療或免疫抑制劑治療前，需要抗病毒預防，防止乙肝發作。

第六，更加明確提出要首選抗病毒力強、耐藥發生率低的一線藥物（恩替卡韋、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋），不建議使用抗病毒力弱、耐藥發生率高的非一線藥物，如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定治療慢性乙肝患者，并建議對正在使用非一線藥物的患者，盡快換用一線抗病毒藥。

第七，對經典的和新的乙肝病毒標志物的定位更加準確，對其臨床意義的提法也更加全面、更加完善。

第八，對10類特殊人群的抗病毒治療和預防、監測及管理提出的推薦意見更具可操作性和實用性。

目前我國乙肝防治與世界衛生組織提出的目標差距最大的有4方面：（1）乙肝的診斷，世界衛生組織要求乙肝診斷率為90%，目前我國只有18%乙肝患者被診斷；（2）治療率，世界衛生組織要求乙肝治療率達到80%，現在我國只有11%患者接受治療；（3）減少危害，即給靜脈注射毒品者免費發放注射器，世界衛生組織要求到2030年每年給每一名毒癮者免費發放注射器300支（82%），我國在試點僅發放208支（58%）；（4）尚未全面開展對高病毒載量母親進行抗病毒預防，以阻斷乙肝病毒母嬰傳播。

記者：我在很多場合聽到一個說法，我國乙肝主要的傳播途徑是母嬰傳播，這種說法是正確的嗎？

莊輝院士：這種說法不符合我國目前乙肝流行病學特點。在實施乙肝疫苗免疫規劃前，我國乙肝主要是母嬰傳播，在慢性乙肝病毒感染者中，母嬰傳播占30%～50%，多發生在圍生期，經乙肝病毒陽性母親的血液和體液傳播。但自1992年我國將乙肝疫苗納入免疫規劃管理，2002年新生兒乙肝疫苗免費，只收少量接種費用，到2005年新生兒乙肝疫苗免疫完全免費。目前我國新生兒乙肝疫苗全程接種率已達到98%以上，首針及時接種率為95%。2014年中國疾病預防控制中心對全國1～29歲人群乙肝血清流行病學調查結果顯示，1～4歲 、 5～14歲 和 15～29歲 人 群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%，與1992年比較，分別下降了96.7%、91.2%和55.1%。據估計，目前我國5歲兒童的HBsAg陽性率為0.2%。因此，不能認為目前我國乙肝仍以母嬰傳播為主，現在主要是通過不安全注射和性傳播，多發生在注射毒品、男男同性性行為和有多個性伴侶的人群。

記者：莊院士，很多乙肝患者仍然十分關注開始抗病毒治療后能否停藥，新版指南里有沒有針對這一點做出修改？

莊輝院士：關于乙肝抗病毒治療的停藥標準，新指南有明確建議，即達到臨床治愈 （或功能性治愈），要求治療至HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs陽轉都可以停藥。所謂HBsAg消失，目前有2個標準：一是用靈敏方法檢測2次，每次間隔6個月，HBsAg 2次均為陰性，可以停藥。有研究報告，按此標準停藥，隨訪9.6年，復發率僅為4.6%；另一標準是用靈敏方法檢測1次HBsAg消失即停藥。有研究報告，按此標準停藥，隨訪5.5年，復發率為7.3%。但是新指南未明確建議HBsAg消失的標準是檢測1次還是2次，我個人認為還是檢測2次，每次間隔6個月，2次檢測HBsAg陰性可以停藥，這樣也等于增加了6個月的鞏固治療時間，停藥后更安全。

記者：平時有很多讀者來咨詢自己是否出現耐藥，指南里是怎樣建議的呢？

莊輝院士：目前乙肝抗病毒治療耐藥已經不是問題，這次指南明確建議用抗病力強、耐藥發生率低的一線抗病毒藥，如恩替卡韋、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋等3個藥物。恩替卡韋5年耐藥發生率只有1.2%，替諾福韋酯治療8年還沒有發現耐藥。因此，患者只要按醫囑用藥，依從性好，一般很少發生耐藥。

有一些患者以前服非一線抗病毒藥物治療，也不需要顧慮換藥后會對治療產生不良影響，非一線藥物耐藥率高、抗病毒力低，換藥只會使治療效果更好。當然，患者如果有骨質疏松、腎功能損傷等，最好選擇恩替卡韋或者富馬酸丙酚替諾福韋。

記者：有些乙肝媽媽關心服藥后能否母乳喂養，我們的指南有哪些建議？

莊輝院士：2019年版新指南建議，母親接受替諾福韋酯治療時，可以哺乳。人體研究表明，母乳中替諾福韋酯濃度遠低于母血和臍血；嬰兒經母乳吸收的替諾福韋酯和拉米夫定的血藥濃度僅為母親血藥濃度的2%～27%，遠低于孕期服藥時胎兒暴露抗病毒藥物的血濃度；3公斤體重的新生兒通過哺乳每天攝入為4.2 (3.4～7.1) g，相當于新生兒建議替諾福韋酯口服劑量的0.03% (95%可信限0.02%～0.05%)。因此，接受抗病毒治療的母親哺乳是安全的，不會影響嬰兒發育成長。