肝癌診斷新指標：異常凝血酶原

文·吳 航 林冬梅 鄭瑞丹（福建漳州正興醫(yī)院）

“肝癌” 是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一。我國是肝癌高發(fā)區(qū)，每年新發(fā)病例和死亡病例占到全球的50%以上！

肝癌的臨床療效在于臨床早期診斷，早期肝癌及時進行規(guī)范治療，5年以上存活率已超過70%。但診斷早期肝癌者不到30%。肝癌的早期診斷，是臨床診療和預后的關鍵，是提高患者生活質(zhì)量的關鍵一步。

如何發(fā)現(xiàn)藏匿的早期肝癌細胞？

為了捕捉這些小于2cm的小肝癌，近年來血清學腫瘤標志物的檢測逐漸發(fā)展起來。甲胎蛋白可以幫助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的癌細胞。但篩查腫瘤的特異性和敏感性方面都不夠理想，有些患者肝癌晚期了，他的甲胎蛋白才開始升高。

近年來，肝癌早期診斷率有了顯著的提高，這是因為一個小伙伴的出現(xiàn)。它叫做異常凝血酶原，有個十分時髦的英文名，叫PIVKAII，也有人叫它DCP。

什么是異常凝血酶原？

異常凝血酶原是一種蛋白質(zhì)，是人體內(nèi)維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導的蛋白質(zhì)（PIVKA-II），又叫脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）。正常凝血酶原是由肝細胞合成的，異常與正常的差別只在于其氨基端特定位置上的谷氨酸殘基未經(jīng)竣基化，是去羧基凝血酶原。

正常情況下羧化過程發(fā)生在肝臟細胞的微粒體內(nèi)，由維生素K依賴性谷氨酞-γ-化酶催化完成。維生素K缺乏或服用維生素K拮抗劑后，凝血酶原的非羧化形式就可以釋放到人血中，所以又稱為維生素K缺乏或拮抗蛋白（PIVKA-II）。

肝癌患者體內(nèi)的DCP是從哪里來的呢？

肝癌患者體內(nèi)有個重要特征就是維生素K缺乏，維生素K是一種重要凝血因子，它能把凝血酶原的前體轉化為正常。在維生素K缺乏的情況下，就會轉化失敗，變成沒有凝血功能的異常凝血酶原。

您想知道DCP是如何形成的嗎？

DCP是一種異常凝血酶原，與正常的相比，其一羧基谷氨酸結構中有一個或者多個谷氨酸殘基不完全羧化，從而失去正常的凝血功能，正常的凝血酶依賴維生素K的γ-谷氨酰羧化酶、維生素K環(huán)氧化酶和維生素K還原酶作用也都沒有了。結構中γ-羧基谷氨酸的10個谷氨酸殘基羧化成γ-羧基谷氨酸，任何一個位點羧化不全，就會失去凝血酶原功能．形成DCP 。

為什么肝癌患者血液中DCP會升高？

主要因為肝癌細胞相關酶的羧化能力發(fā)生變化，羧化酶的活性明顯下降，不利于攝取和利用維生素K，導致DCP形成；同時肝癌組織也會產(chǎn)生過量DCP，兩者共同導致肝癌血清DCP。

DCP診斷肝癌的準確率有多高？

在臨床上，除肝癌之外的肝病患者的血清DCP也會升高，但肝癌患者的血清DCP水平卻顯著升高。如果臨床上把DCP>40mAU/ml診斷為肝癌，那么靈敏度和特異性分別為48.16%和95.93%，綜合準確度高達71.63%。肝癌患者血清中DCP的陽性率為55%，高于甲胎蛋白的45%。DCP與甲胎蛋白并無相關性，可以聯(lián)合二者用于幫助診斷肝癌，靈敏度可提高到71%。

臨床如何合理應用DCP來監(jiān)測肝癌的發(fā)生？

中國和國外的臨床防治指南已經(jīng)把DCP作為肝癌檢測非常重要的指標，推薦用于高危人群的篩查、肝癌的輔助診斷、監(jiān)測治療效果、作為預后和復發(fā)的預測工具。

DCP血清半衰期約40～72小時，能更及時反映肝癌的療效。治療后DCP水平恢復正常，患者5年生存期明顯提高，與監(jiān)測甲胎蛋白水平變化相比，DCP的價值更高。臨床實踐表明，在肝臟移植的肝癌患者中，移植前DCP水平低的患者，肝癌復發(fā)的比例低，患者存活率較高。

對于慢性乙肝、丙肝感染患者等容易患上肝癌的人群，臨床醫(yī)師建議，綜合應用肝臟超聲檢查、甲胎蛋白和DCP水平檢測進行監(jiān)測，每6個月復查一次；對于慢性乙或慢性丙肝相關肝硬化患者等更容易患上肝癌的人群，復查時間應為每3～4個月。中國最新《慢性乙肝防治指南》2015年版中，推薦使用DCP作為診斷肝癌的重要指標，可與甲胎蛋白互為補充、結合彩色多普勒超聲或超聲造影，可提高肝癌的早期診斷率，其未來的臨床應用前景非常廣闊。