鹽酸地巴唑原料藥和片劑中有關物質的測定及最大未知雜質結構的推測

陳宇堃 梁蔚陽

摘 要 目的：建立測定鹽酸地巴唑原料藥及片劑中有關物質的方法，并對其最大未知雜質的結構進行推測。方法：采用高效液相色譜法測定鹽酸地巴唑原料藥及片劑中的有關物質（鄰苯二胺、苯乙酸），色譜柱為KromasilC18，流動相為水-甲醇-冰醋酸-三乙胺（45 ∶ 55 ∶ 0.5 ∶ 0.5，V/V/V/V），流速為1.0 mL/min，檢測波長為220 nm，柱溫為30 ℃，進樣量為10 μL。采用超高效液相色譜-飛行時間質譜法、氫譜、碳譜推測最大未知雜質的結構，色譜柱為Waters Acquity UPLC BEH C18，流動相為水-甲醇（45 ∶ 55，V/V），流速為0.2 mL/min，柱溫為30 ℃，進樣量為1 μL，離子源為電噴霧離子源（ESI），掃描模式為負離子掃描模式，一級質譜掃描范圍為m/z 100～800，毛細管電壓為3 000 V，離子源溫度為100 ℃，去溶劑氣體為氮氣，去溶劑氣體流速為600 L/h，錐孔流速為50 L/h。結果：鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑檢測質量濃度的線性范圍為0.427～4.27 μg/mL（r=0.998 9）、0.403～4.03 μg/mL（r=0.998 9）、0.82～8.20 μg/mL（r=0.999 9）;定量限分別為0.042 7、0.134 3、0.088 7 μg/mL，檢測限分別為0.021 4、0.067 1、0.044 3 μg/mL;精密度、穩定性、重復性、耐用性試驗的RSD均小于2%;鄰苯二胺的加樣回收率為98.31%～102.81%（RSD=1.60%，n=9）、苯乙酸為99.78%～102.23%（RSD=0.70%，n=9）。6批鹽酸地巴唑原料藥中均未檢出鄰苯二胺，苯乙酸含量為0～0.04%，最大未知雜質含量為0.05%～0.25%，未知雜質總量為0.05%～0.31%;77批鹽酸地巴唑片劑中，鄰苯二胺含量為0～0.11%，苯乙酸含量為0～0.03%，最大未知雜質含量為0.06%～0.51%，未知雜質總量為0.10%～0.62%。推測最大未知雜質為2-（羥苯基甲基）苯并咪唑（羥芐唑）。結論：所建方法快速、準確、專屬性好，可用于測定鹽酸地巴唑原料藥及片劑中的有關物質。最大未知雜質可能為苯并咪唑類化合物。

關鍵詞 鹽酸地巴唑原料藥;鹽酸地巴唑片劑;高效液相色譜法;有關物質;超高效液相色譜-飛行時間質譜法;雜質;結構鑒定

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish a method for the determination of related substances in dibasol hydrochloride raw materials and tablets， and to predict the maximum unknown impuritys structure. METHODS： The related substances （o-phenylenediamine， phenylacetic acid）in dibasol hydrochloride raw materials and tablets were determined by HPLC. The determination was performed on Kromasil C18 column with mobile phase consisted of mobile phase-methanol-glacial acetic acid-triethylamine （45 ∶ 55 ∶ 0.5 ∶ 0.5， V/V/V/V） at the flow rate of 1.0 mL/min. The detection wavelength was set at 220 nm， and column temperature was 30 ℃. Sample size was 10 μL. UPLC-TOF-MS， 1H-NMR and 13C-NMR were used for structure prediction. The determination was performed on Waters Acquity UPLC BEH C18 column with mobile phase consisted of water-methanol （45 ∶ 55， V/V） at the flow rate of 0.2 mL/min. The column temperature was 30 ℃， and sample size was 1 μL. The ion source was electrospray ion source. The scanning mode was negative ion scanning mode. The first-order mass spectrum scanning range was m/z 100-800， the capillary voltage was 3 000 V， the source temperature was 100 ℃， the desolvent gas was nitrogen， and the solvent free gas flow rate was 600 L/h. The flow rate of the conical orifice was 50 L/h. RESULTS： The linear range of o-phenylenediamine， phenylacetic acid and dibasol hydrochlo- ride were 0.427-4.27 μg/mL（r=0.998 9）， 0.403-4.03 μg/mL（r=0.998 9） and 0.82-8.20 μg/mL（r=0.999 9）， respec-tively. The limits of quantitation were 0.042 7， 0.134 3， 0.088 7 μg/mL. The limits of detection were 0.021 4， 0.067 1， 0.044 3 μg/mL. RSDs of precision， stability， reproducibility and durability tests were all less than 2%. The average recoveries were 98.31%- 102.81% for o-phenylenediamine（RSD=1.60%，n=9）， and? 99.78%-102.23% for phenylacetic acid（RSD=0.70%，n=9）. No o-phenylenediamine was detected in 6 batches of dibazol hydrochloride raw materials; the contents of phenylacetic acid were 0-0.04%; the contents of maximum unknown impurity were 0.05%-0.25%; total contents of unknown impurity were 0.05%-0.31%. In 77 batches of Dibasol hydrochloride tablets， the contents of o-phenylenediamine were 0-0.11%， the contents of phenylacetic acid were 0-0.03%; the contents of maximum unknown impurity were 0.06%-0.51%; total contents of unknown impurity were 0.10%-0.62%. It was speculated that maximum unknown impurity was 2-（hydroxyphenylmethyl） benzimidazole （hydrobenzde）. CONCLUSIONS： Established method is rapid， accurate and specific， and can be used for the determination of related substances in dibasol hydrochloride raw materials and tablets. The maximum unknown impurity may be benzimidazoles.

KEYWORDS? ?Dibasol hydrochloride raw materials; Dibasol hydrochloride tablets; HPLC; Related substance; UPLC-TOF-MS; Impurity; Structure identification

地巴唑為血管擴張降壓藥，具有直接松弛血管平滑肌的作用，可通過降低外周阻力而降低血壓，緩解胃腸平滑肌痙攣，對中樞神經系統有輕度興奮作用[1]。該藥主要用于治療輕度高血壓、腦血管痙攣、胃腸平滑肌痙攣、脊髓灰質炎后遺癥、外周顏面神經麻痹和妊娠后高血壓綜合征[2]。有研究發現，地巴唑的血管舒張作用可能與其可通過非活化鈣通道而阻斷鈣離子進入平滑肌細胞有關[3]。近年來，臨床發現其在預防腦缺血疾病方面具有積極作用[4]。也有研究發現，地巴唑聯合養血清腦顆粒可用于治療血管性頭痛[5]。

鄰苯二胺與苯乙酸是鹽酸地巴唑的合成原料，兩者在氮氣保護下于160～240 ℃加熱數小時后可得到地巴唑，再加入適量稀鹽酸，經重結晶后即可得鹽酸地巴唑，也是其有關物質的來源[6]。雖然，鹽酸地巴唑原料藥收載于《國家藥品標準修訂件》[7]中，但僅涉及干燥失重、熾灼殘渣、重金屬與砷鹽檢查項;鹽酸地巴唑片收載于《衛生部藥品標準—化學藥品及標準》[8]中，但僅有重量差異與崩解時限檢查項;此外，上述兩個標準制定時間久遠，一直未有更新，且均缺乏有關物質、雜質檢查項。基于此，本研究采用高效液相色譜法（HPLC）測定了鹽酸地巴唑原料藥及片劑中的有關物質，并以超高效液相色譜-飛行時間質譜法（UPLC-TOF-MS）、氫譜（1H-NMR）和碳譜（13C-NMR）對其中峰面積最大的未知雜質（以下簡稱“最大未知雜質”）的結構進行推測，旨為其質量控制的完善提供參考。

1 材料

1.1 儀器

2695型HPLC儀（包括2478型紫外檢測器、Empower 2色譜工作站）、E2695型HPLC儀（包括2998型二極管陣列檢測器、Empower 2色譜工作站）均購自美國Waters公司;Acquity H Class UPLC/ G2 QTof型UPLC-TOF- MS儀（美國Waters公司）;AVANCE Ⅲ HD 600型超導脈沖傅里葉變換核磁共振譜儀（瑞士Bruker公司）;CAP225D型十萬分之一電子天平（德國Sartorius公司）;ED53型干燥箱（德國Binder公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸地巴唑對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100420-201002，純度：98.9%）;鄰苯二胺對照品（江陰市華亞化工有限公司，批號：10511140401，純度：99.3%）;苯乙酸對照品（河北誠信有限責任公司，批號：12011140501，純度：99.5%）;鹽酸地巴唑原料藥6批（企業A，批號：A1～A3;企業B，批號：B01～ B03）、鹽酸地巴唑片77批（企業B，批號：B1～B7;企業C，批號：C1～ C7;企業D，批號：D1～ D8;企業E，批號：E1;企業F，批號：F1;企業G，批號：G1～ G6;企業H，批號：H1～ H12;企業I，批號：I1;企業J，批號：J1～J8;企業K，批號：K1～K10;企業L，批號：L1～L16），規格均為每片含鹽酸地巴唑10 mg;最大未知雜質（企業A，批號：A01）;亮氨酸腦啡肽溶液（美國Waters公司，批號：W27011702）;甲醇、冰醋酸、三乙胺均為色譜純，水為超純水。

2 方法與結果

2.1 有關物質測定的HPLC色譜條件

色譜柱：Kromasil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：水-甲醇-冰醋酸-三乙胺（45 ∶ 55 ∶ 0.5 ∶ 0.5，V/V/V/V）;流速：1.0 mL/min;柱溫：30 ℃;檢測波長：220 nm;進樣量：10 μL。

2.2 溶液的制備

2.2.1 系統適用性混合對照品溶液 取鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑對照品適量，加流動相溶解，制成鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑質量濃度分別為1.5、1.5、1 000 μg/mL的系統適用性混合對照品溶液。

2.2.2 混合對照品貯備液 分別精密稱取鄰苯二胺、苯乙酸對照品適量，加流動相溶解，制成鄰苯二胺、苯乙酸質量濃度均為0.15 mg/mL的混合對照品貯備液。

2.2.3 混合對照品溶液 精密量取“2.2.2”項下混合對照品貯備液適量，另取鹽酸地巴唑對照品適量，置于100 mL量瓶中，加流動相溶解，制成鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑質量濃度分別為1.5、1.5、5 μg/mL的混合對照品溶液。

2.2.4 原料藥供試品溶液 精密稱取鹽酸地巴唑原料藥適量，加流動相溶解，制成質量濃度為1 mg/mL的原料藥供試品溶液。

2.2.5 片劑供試品溶液 取鹽酸地巴唑片50片，精密稱定，置于研缽中研磨，取適量，加流動相溶解，制成質量濃度為1 mg/mL的片劑供試品溶液。

2.2.6 陰性對照溶液 按企業J的處方工藝，制備缺鹽酸地巴唑的陰性樣品，按“2.2.5”項下方法制備陰性對照溶液。

2.3 檢測波長的選擇

取“2.2.1”項下系統適用性混合對照品溶液，按“2.1”項下色譜條件，于200～300 nm波長范圍內進行全波長掃描。結果，鄰苯二胺于212.6 nm波長處有最大吸收，苯乙酸與單個最大未知雜質均于219.6 nm波長處有最大吸收，鹽酸地巴唑于222.8 nm波長處有最大吸收，故選擇檢測波長為220 nm，詳見圖1。

2.4 系統適用性試驗

分別取“2.2”項下系統適用性混合對照品溶液、混合對照品溶液、原料藥供試品溶液、片劑供試品溶液、陰性對照溶液適量，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，詳見圖2。由圖2可知，鄰苯二胺峰、苯乙酸峰、最大未知雜質峰與鹽酸地巴唑峰的分離度均大于5.52，理論板數均大于6 800，陰性對照對測定無干擾。

2.5 破壞性試驗

2.5.1 酸破壞樣品溶液的制備 取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）適量，加入1 mol/L鹽酸溶液1 mL，放置1 h后，加入1 mol/L氫氧化鈉溶液中和，加流動相稀釋，制成鹽酸地巴唑質量濃度為1 mg/mL的酸破壞樣品溶液。

2.5.2 堿破壞樣品溶液的制備 取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）適量，加入1 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL，放置1 h后，加入1 mol/L鹽酸溶液中和，加流動相稀釋，制成鹽酸地巴唑質量濃度為1 mg/mL的堿破壞樣品溶液。

2.5.3 氧化破壞樣品溶液的制備 取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）適量，加入30%過氧化氫溶液1 mL，放置1 h后，加流動相稀釋，制成鹽酸地巴唑質量濃度為1 mg/mL的氧化破壞樣品溶液。

2.5.4 高溫破壞（固體）樣品溶液的制備 取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）適量，于105 ℃干燥箱中放置24 h后，加流動相稀釋，制成鹽酸地巴唑質量濃度為1 mg/mL的高溫破壞（固體）樣品溶液。

2.5.5 高溫破壞（液體）樣品溶液的制備 取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）適量，加入流動相5 mL，置于100 ℃水浴中加熱1 h，加流動相稀釋，制成鹽酸地巴唑質量濃度為1 mg/mL的高溫破壞（液體）樣品溶液。

2.5.6 光照破壞樣品溶液的制備 取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）適量，于4 000 lx光照下放置1 d，加流動相稀釋，制成鹽酸地巴唑質量濃度為1 mg/mL的光照破壞樣品溶液。

2.5.7 未破壞樣品溶液的制備 取鹽酸地巴唑原料（批號：A1）適量，加流動相稀釋，制成鹽酸地巴唑質量濃度為1 mg/mL的未破壞樣品溶液。

2.5.8 破壞性試驗 取上述各樣品溶液10 μL，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，詳見圖3。由圖3可知，鹽酸地巴唑原料藥在氧化破壞條件下未知雜質數目及總量增加，其他破壞條件下均無明顯變化;保留時間8.1 min處對應的色譜峰為鹽酸地巴唑原料藥中的最大未知雜質峰，經酸、堿、氧化、高溫、光照破壞后該峰的峰面積無明顯變化，推測該峰可能為鹽酸地巴唑在工藝過程中產生的雜質。

2.6 線性關系考察

精密稱取鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑對照品適量，加流動相溶解，制成鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑質量濃度分別為0.427～4.27、0.403～4.03、0.82～8.20 μg/mL的線性關系混合工作溶液，按“2.1”項下色譜條件進樣測定。以各待測成分質量濃度（C，μg/mL）為橫坐標、峰面積（A）為縱坐標進行線性回歸。結果，鄰苯二胺的回歸方程為A=41 382C-1 176（r=0.998 9）、苯乙酸的回歸方程為A=10 527C+24（r=0.998 9）、鹽酸地巴唑的回歸方程為A=27 422C+2 696（r=0.999 9），表明鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑在質量濃度分別為0.427～4.27、0.403～4.03、0.82～8.20 μg/mL范圍內與峰面積的線性關系良好。

2.7 定量限與檢測限考察

取“2.2.3”項下混合對照品溶液適量，用流動相逐級稀釋，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，以信噪比10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算定量限、檢測限。結果，鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑的定量限分別為0.042 7、0.134 3、0.088 7 μg/mL，檢測限分別為0.021 4、0.067 1、0.044 3 μg/mL。

2.8 精密度試驗

取“2.2.3”項下混合對照品溶液適量，按“2.1”項下色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積。結果，鄰苯二胺、苯乙酸、鹽酸地巴唑峰面積的RSD分別為0.4%、0.8%、0.2%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.9 穩定性試驗

取“2.2.4”項下原料藥供試品溶液（批號：A1）適量，分別于室溫下放置0、1、2、3、4 h時，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果，鄰苯二胺、苯乙酸均未檢出，鹽酸地巴唑峰面積的RSD為1.4%（n=5），表明原料藥供試品溶液在室溫下放置4 h內基本穩定。

2.10 重復性試驗

取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）約10 mg，共6份，按“2.2.4”項下方法制備原料藥供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并按外標法計算樣品含量。結果，鄰苯二胺、苯乙酸均未檢出，鹽酸地巴唑含量的RSD為1.1%（n=6）;最大未知雜質含量的RSD為1.3%（n=6），未知雜質總量的RSD為1.3%（n=6），表明方法重復性良好。

2.11 加樣回收率試驗

取已知含量的鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）約10 mg，精密稱定，共9份，分別置于10 mL量瓶中，加入一定量的“2.2.2”項下混合對照品貯備液，加流動相稀釋，按“2.2.4”項下方法制備原料藥供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結果見表1。

2.12 耐用性試驗

取鹽酸地巴唑原料藥（批號：A1）約10 mg，按“2.2.4”項下方法制備原料藥供試品溶液，按“2.1”項下色譜條件[以不同流速（0.9、1.0、1.1 mL/min）、不同流動相中甲醇的比例（50%、55%、60%）、不同柱溫（20、30、40 ℃）、不同色譜柱（Ultimate C18、Waters Acquity UPLC BEH C18、Thermo C18）]進樣測定。結果，最大未知雜質含量的RSD均小于2%，各峰的分離度良好，表明方法耐用性較好。

2.13 樣品有關物質測定

取83批樣品，分別按“2.2.4” “2.2.5”項下方法制備原料藥及片劑的供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，平行操作9次，記錄峰面積，鄰苯二胺和苯乙酸按外標法計算含量，最大未知雜質和未知雜質總量按外標法以鹽酸地巴唑峰面積為對照計算含量，結果見表2（表中，-表示未檢出）。

由表2可見，鹽酸地巴唑原料及片劑中鄰苯二胺、苯乙酸的含量較低，提示鹽酸地巴唑的起始合成底物在合成工藝中殘留較小。鹽酸地巴唑原料藥中，最大未知雜質含量為0.05%～0.25%，未知雜質總量為0.05%～0.31%;片劑中，最大未知雜質含量為0.06%～0.51%，未知雜質總量為0.10%～0.62%。采用箱式圖對片劑中最大未知雜質含量和未知雜質總量進行分析，詳見圖4、圖5。由圖4、圖5可知，企業J樣品中的最大未知雜質含量和未知雜質總量的四分位間距最大;其次為企業K。這提示上述兩家企業樣品中雜質含量差異較大。企業C和企業D樣品中最大未知雜質含量和未知雜質總量的四分位間距較小，提示這兩家企業樣品生產控制較好，雜質含量差異較小。

2.14 最大未知雜質的結構推測

2.14.1 色譜條件 色譜柱：Waters Acquity UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 ?m）;流動相：水-甲醇（45 ∶ 55，V/V）;流速：0.2 mL/min;柱溫：30 ℃;進樣量：1 μL。

2.14.2 質譜條件 離子源：電噴霧離子源（ESI）;掃描模式：負離子掃描模式;一級質譜掃描范圍：m/z 100～800;毛細管電壓：3 000 V;離子源溫度：100 ℃;去溶劑氣體：氮氣;去溶劑氣體流速：600 L/h;錐孔流速：50 L/h;利用質譜校正通道每20 s注射亮氨酸腦啡肽溶液，流速10 μL/min，獲得Lock mass參比質量信號，對測得的質量數據進行實時校準。

2.14.3 結構推測 取最大未知雜質（批號：A01）約10 mg，加甲醇溶解，制成質量濃度為100 μg/mL的供試品溶液，按“2.2”項下試驗條件進樣分析，得到質譜信息，采用1H-NMR和13C-NMR對最大未知雜質的結構進行推測。結果，ESI-MS：m/z 223.2055[M-H]-。1H-NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：7.77（2H，m，H-1/4）、7.53（2H，m，H-2/3）、6.38（1H，s，H-8）、7.66（2H，d，J=7.4 Hz，H-10/14）、7.38（1H，t，J=7.4 Hz，H-12）、7.44（2H，t，J=7.6 Hz，H-11/13）。13C-NMR（151 MHz，DMSO-d6）δ：114.1（C-1/4）、125.8（C-2/3）、130.9（C-5/7）、155.6（C-6）、67.4（C-8）、139.2（C-9）、126.8（C-10/14）、128.8（C-11/13）、128.8（C-12）。推測其化學名為2-（羥基苯基）苯并咪唑（羥芐唑），物質數字識別碼[CAS]為50-97-5，其結構式見圖6。

3 討論

鹽酸地巴唑的原料為鄰苯二胺和苯乙酸，分別屬于堿性化合物和酸性化合物，而鹽酸地巴唑屬于有機銨鹽酸鹽，三者化學結構相差較大。通過查詢相關文獻[9-10]，筆者考察了0.01 mol/L醋酸銨緩沖液-乙腈（70 ∶ 30，V/V）、甲醇-水（55 ∶ 45，V/V）、甲醇-水-三乙胺（80 ∶ 19.5 ∶ 0.5，V/V/V）、水-甲醇-冰醋酸-三乙胺（45 ∶ 55 ∶ 0.5 ∶ 0.5，V/V/V/V）等不同流動相系統的分離效果。結果，以水-甲醇-冰醋酸-三乙胺（45 ∶ 55 ∶ 0.5 ∶ 0.5，V/V/V/V）為流動相時的分離效果較好，且主峰與相鄰雜質峰的分離度良好。

Bao K等[11]研究發現，重復使用的活性炭在水中可催化合成2-苯甲酰基苯并咪唑和2-苯甲酰基苯并惡唑衍生物。由此本研究推測，鹽酸地巴唑中最大未知雜質產生的原因可能為鹽酸地巴唑在脫色過程中接觸到活性炭時，與殘留的氧氣發生反應，生成2-（羥基苯基）苯并咪唑（羥芐唑）。

根據鹽酸地巴唑片說明書，該藥用量為10～20 mg/次，每日3次，以最大服用量計算，每日最大劑量為60 mg。根據《化學藥物雜質研究的技術指導原則》[12]和《人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）三方協調指導原則ICH-Q3A（R2）》[13]建議，當每日最大劑量<2 g時，雜質限度為0.15%;當每日最大劑量為10～100 mg時，雜質限度為0.5%。參考上述原則規定，鹽酸地巴唑原料藥中鄰苯二胺、苯乙酸、最大未知雜質和未知雜質總量的限度分別為0.15%、0.15%、0.15%、0.5%;鹽酸地巴唑片劑中的限度分別0.5%、0.5%、0.5%、1.0%。按上述限度規定，本研究的83批樣品基本符合要求。

不同廠家鹽酸地巴唑原料藥和片劑中鄰苯二胺和苯乙酸含量較低，最大未知雜質為主要雜質;本研究中的鹽酸地巴唑原料藥均來源于企業A和企業B，由于無法獲得更多的生產信息，因此未對最大未知雜質含量和未知雜質總量存在較大差異的樣品進行研究，僅推測可能與不同鹽酸地巴唑原料藥生產企業間工藝差異較大有關。

綜上所述，本研究所建方法快速、準確、專屬性好，可用于測定鹽酸地巴唑原料藥及片劑中的有關物質。鹽酸地巴唑原料藥及片劑中的最大未知雜質可能為2-（羥基苯基）苯并咪唑（羥芐唑）。

參考文獻

[ 1 ] 顧玉潛.對我院58例內科患者采用地巴唑片治療的多種臨床療效觀察[J].中國醫藥指南，2010，8（15）：211-212.

[ 2 ] 王秀連.多發性神經病的西藥治療[J].世界最新醫學信息文摘，2016，16（13）：112-114.

[ 3 ] GURKOVSKAIA AN，GOKINA NI，SHUBA MF，et al. Mechanism of the effect of dibasol on the contractile and electric activities of the smooth muscle of the portal vein[J]. Fiziol Zh，1989，35（6）：50-53.

[ 4 ] 王五旱，周根寶，潘曉娜.地巴唑在預防腦缺血中的應用[J].實用醫技雜志，2010，17（9）：860.

[ 5 ] 陳湘勇.養血清腦顆粒聯合地巴唑治療血管性頭痛隨機平行對照研究[J].實用中醫內科雜志，2016，30（4）：68- 70.

[ 6 ] 楊和軍，李洪武，郭擁政，等.一種地巴唑及其鹽的合成方法：中國，CN103113305A.[P]2013-05-22.

[ 7 ] 國家食品藥品監督管理局.國家藥品標準：修訂件[S]. 2010-12-10.

[ 8 ] 衛生部藥典委員會.衛生部藥品標準-化學藥品及標準[S].北京：衛生部藥典委員會，1989：32-33.

[ 9 ] 胡德福，譚會潔，蔣慧. HPLC法測定地巴唑片含量及其有關物質[J].藥物分析雜志，2004，24（4）：430-431.

[10] 陸廣馬.高氯酸滴定法與高效液相色譜法測定地巴唑片中地巴唑含量比較[J].中國藥業，2019，28（8）：19-21.

[11] BAO K，LI F，LIU H，et al. Activated carbon for aerobic oxidation：Benign approach toward 2-benzoylbenzimidazoles and 2-benzoylbenzoxaoles synthesis[J]. Sci Rep，2015. DOI：10.1038/srep10360.

[12] 國家藥品審評中心.化學藥物雜質研究的技術指導原則[EB/OL]. [2019-08]. http：//www.ced.org.cn/zdyz.do？method=largePage&id=2060.

[13] International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use：2006. ICH Harmonised Tripartite Guildeline：Impurities in New Drug Substances. ICH：Q3A（R2）[EB/OL]. [2019-08]. https：//www.ich.org/fileadmin/Public_

Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3A_R2/St-

ep4/Q3A_R2_Guideline.pdf.

（收稿日期：2019-08-27 修回日期：2020-02-10）

（編輯：陳 宏）