尿酸與白蛋白比值在預測重癥恙蟲病中的價值

李 梅，許汪斌，王雨平，王 飛，代冬梅

（昆明醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科，云南昆明 650032）

恙蟲病（Tsutsugamushi disease）又名叢林斑疹傷寒，是由恙蟲病東方體引起的一種急性自然疫源性傳染病。云南省由于其獨特的地理位置及氣候條件，高山草地、熱帶植被居多，適合恙螨生長繁殖而成為主要流行省份之一[1]，2006 年至2013 年云南省共報告了恙蟲病病例8 980 例，年均發病率為2.46/10 萬[2]，并呈逐年增長趨勢。恙蟲病臨床表現為起病急，高熱、可伴有皮疹、焦痂和淋巴結腫大等[3]，由于實驗室診斷缺乏特異性，易造成誤診使恙蟲病患者在早期不能得到及時有效地治療，隨著病情進展為多器官功能障礙的重癥患者而危及到生命[4]。故早期能快速識別恙蟲病患者中重癥患者，盡早地為其提供重癥監護等支持治療，以降低重癥恙蟲病患者的病死率十分重要。本研究為探究尿酸與白蛋白比值在預測重癥恙蟲病的價值，為臨床早期發現重癥恙蟲病提供一個快捷有效的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選方法及分組：選取2017 年1 月1 日至2018 年12 月31 日云南省各醫院收治的符合恙蟲病診斷標準的患者。本研究符合醫學倫理學標準，并通過醫院倫理委員會審批（審批號：2019-L-5）。按照重癥恙蟲病診斷標準將患者分為非重癥組和重癥組。重癥恙蟲病診斷標準[5]：（1）中樞神經系統：意識改變、抽搐、腦出血或腦梗死；（2）呼吸系統：X 線胸片或CT 示雙肺浸潤，以及下列至少一項：氧合指數（PaO2/FiO2）≤250 mmHg，呼吸頻率＞30 次/min，或需要機械通氣；（3）心臟：心肌炎、心肌缺血或新發心律失常；（4）腎臟：血肌酐（SCr）≥177 μmol/L；（5）感染性休克：收縮壓＜90 mmHg 或較基礎值下降40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，且除外其他原因；（6）消化道出血（無消化性潰瘍基礎）；（7）死亡。符合以上其中的任意一項即可診斷為重癥恙蟲病。

1.1.1 納入標準2013 年人民衛生出版社第8 版《傳染病學》恙蟲病的診斷標準[6]。

1.1.2 排除標準查體未發現特異性焦痂及潰瘍者；臨床資料不完整者。

1.2 觀察指標

1.2.1 ALB收集入院第1 天未輸注血液制品的白蛋白（ALB）。

1.2.2 UA收集入院第1 天的與血常規同時測得的尿酸（UA）。

1.3 統計學處理

采用SPSS 統計學軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析、t檢驗；尿酸與白蛋白比值采用兩獨立樣本t檢驗，繪制尿酸與白蛋白比值的ROC 曲線，采用陽性似然比確定選取最佳診斷指標。

2 結果

2.1 一般資料

收集到2017 年1 月1 日到2018 年12 月31日云南省15 個地州市的37 家醫院667 例恙蟲病患者，排除沒有焦痂和潰瘍者及臨床資料不全者86 例，符合納入標準有581 例。按照重癥患者診斷標準分為非重癥組401 例，重癥組180 例（中樞神經系統損害56 例，呼吸系統損害107 例，心臟損害52 例，腎臟損害63 例，感染性休克51例，消化道出血4 例，死亡8 例），見表1。

2.2 兩組基本情況比較

非重癥組和重癥組的性別構成無統計學差異（P＞0.05）；與非重癥組相比，重癥組年齡增高[（54.20±14.80）歲比（45.39±16.78）歲，P＜0.05]，見表2。與非重癥組比較，重癥組UA、UA/ALB 顯著升高，ALB 下降（P＜0.05），見表3。

2.3 UA/ALB 比值在鑒別診斷重癥恙蟲病的效能檢驗

通過建立ROC 曲線，曲線下面積（AUC）為0.800，表明UA/ALB 比值鑒別診斷重癥恙蟲病的準確性較好，相應標準誤為 0.022，P＜0.001，95%的可信區間為（0.757，0.843）。比值最佳診斷值為11.64 時，敏感度為57.8%，特異度為92.5%，見圖1、表4。

表1 581 例患者的來源醫院（1）Tab.1 Hospitals where clinical data were collected（1）

表1 581 例患者的來源醫院（2）Tab.1 Hospitals where clinical data were collected（2）

表2 兩組間性別、年齡的比較Tab.2 Comparison of gender and age between the two groups

表3 兩組間UA、ALB、UA/ALB 比值的比較（±s）Tab.3 Comparison of UA，ALB and UA/ALB ratios between the two groups（±s）

表3 兩組間UA、ALB、UA/ALB 比值的比較（±s）Tab.3 Comparison of UA，ALB and UA/ALB ratios between the two groups（±s）

圖1 UA/ALB 比值鑒別診斷重癥恙蟲病的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of UA/ALB ratio in differential diagnosis of severe tsutsugamushi disease

表4 曲線下方的區域Tab.4 The area below the curve

3 討論

恙蟲病立克次體是于1930 年首次分離出專性胞內細菌[7]，主要靶細胞為人血管內皮細胞和單核巨噬細胞[8]，主要在小血管內皮細胞及網狀內皮系統生長繁殖。主要的病理改變為內皮細胞的破壞和血管周圍白細胞浸潤引起的局灶性或彌散性血管炎，病理生理為血管通透性增加。血管內皮細胞的損傷和微循環的障礙是引發多器官功能障礙的核心環節。感染恙蟲病立克次體后釋放的毒素和造成的免疫損傷可損害機體的多個器官，并逐漸發展為重癥肺炎、腦膜腦炎、心肌炎、中毒性肝炎、急性腎損傷、感染性休克甚至死亡。

恙蟲病立克次體侵入血管內皮細胞后釋放大量炎性因子造成血管炎，同時可激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，促使黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶的轉化，從而造成黃嘌呤、次黃嘌呤更多地轉化為UA，使UA 增加。恙蟲病立克次體血管炎可致腎臟血管局部病變[9]，尤以腎皮質和髓質交界的局灶性病變為著，且可形成小的纖維素性附壁血栓加重其損害。其次，重癥恙蟲病繼發的感染性休克造成的腎小管上皮變薄和間質水腫而壞死可致急性腎衰竭，使UA 的排出減少，導致血UA 水平進一步升高。本研究發現，重癥恙蟲病組患者尿酸水平高于非重癥組。UA 溶解度低，易析出結晶沉積于血管壁，對血管內皮可造成直接損害，且UA 可介導氧化應激損害血管內皮[10]，也可作為炎性介質激活血管內皮的炎性反應：UA 通過激活核轉錄因子可以上調內皮細胞單核細胞趨化蛋-l（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）的表達[11]，讓單核細胞聚集并黏附于內皮細胞，改變內皮細胞的結構和功能，使其他有害的炎性因子如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-6、細胞間黏附分子-1 的生成增加，形成炎癥的級聯反應，加重血管內皮細胞的損傷。

恙蟲病立克次體可直接附著并攻擊血管內皮細胞，在纖維蛋白的交聯作用下，使內皮細胞形態由多邊形到紡錘體形[12]，導致毛細血管內皮間隙擴大，血管通透性增加。還可通過肌動蛋白聚合作用侵入鄰近細胞[13]，導致毛細血管內皮細胞功能障礙，細胞之間產生裂隙，進而導致血管通透性增加[14]，形成毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）。嚴重時將導致相對分子量為900 kDa 的分子漏出[15]，CLS 時分子量大小約為66 458 Da 血漿白蛋白便可從循壞系統漏到組織間隙中，形成低蛋白血癥。另一方面，恙蟲病常常累及肝臟[16]造成白蛋白合成減少，使血漿中的白蛋白進一步減少。本研究發現，重癥恙蟲病組患者白蛋白水平低于非重癥組。綜上，重癥恙蟲病患者尿酸/白蛋白比值則高于非重癥患者，尿酸/白蛋白比值大于11.64 時，說明可能發展為重癥恙蟲病，其敏感度為57.8%，特異度為92.5%。

在ICU 常用全身性感染相關性器官功能衰竭評 分（sequential organ failure assessment，SOFA）和急性生理學及慢性健康狀態評分（acute physiology and chornic health evaluationII，APACHE II）作為合并多器官功能障礙的重癥恙蟲病患者的病情嚴重程度的評估，但因為其評分內容復雜，在疾病的早期難以獲得全部和評分相關的實驗室結果從而進行評分。而尿酸/白蛋白比值可通過血細胞常規檢查和血細胞生化檢查快速得出，并對臨床預測重癥恙蟲病具有一定參考價值。