地西他濱和沙利度胺兩種方案治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效

葉吉明，辜學忠，儲雨妍，劉 宇，葉吉云

（1）云南省第一人民醫院藥學部；2）血液科，云南昆明 650032；3）昆明醫科大學海源學院，云南昆明 650040；4）昆明醫科大學基礎醫學院，云南昆明 650500）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病[1]，多見于老年人[2]。一般認為是一種隱匿性的白血病或類白血病，在某些病例可以轉化為急性髓性白血病。MDS 的臨床表現變化多樣，因此對每個病例的預后評價對決定治療計劃非常重要。對于少數有適合HLA 配型同胞的年輕患者，通過同種基因異體骨髓移植可以有治愈可能；對于老年且不能采用標準治療方案的患者，采用降低強度的移植準備治療方案進行治療，其結果尚在觀察之中。為追求更大的臨床獲益，分子靶向治療成為其熱門領域，靶點不同，毒副作用會減小；協同、累積作用，劑量更小；對正常細胞幾乎沒有毒性，僅對癌細胞有細胞毒作用。目前已知在MDS 病程中大量基因被高度甲基化而失活，隨著對MDS 認識的不斷深入，發現DNA 甲基化是與MDS 發病關系最為密切的表觀遺傳學修飾形式。地西他濱可促進DNA 低甲基化，能改變基因表達，限制疾病進展和耐藥，使緩解病情成為可能[3-5]。CNNC 指南[6]推薦，地西他濱優先用于MDS 治療；2006 年5 月其被美國批準用于治療MDS；2009 年10 月我國SFDA 批準其用于臨床。為進一步明確地西他濱與沙利度胺兩種方案治療相對高危組MDS 患者向急性髓細胞性白血病進展的風險，和相對低危組MDS 患者的臨床有效性和安全性，本研究對其治療方案進行回顧性比較和分析，旨在為這三種MDS 分型治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

對2017 年7 月至2018 年12 年云南省第一人民醫院收治的28 例MDS 患者進行回顧性分析。患者相關資料見表1。診斷應符合2019 年MDS 中國診斷與治療指南與WHO 分型標準[7]。隨機分兩組，各組在性別、年齡、病情及入院時的營養狀態比較均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。分別完成4 個周期沙利度胺與地西他濱化療方案。

表1 兩組患者的基本情況（±s）Tab.1 Demographic characteristics of the patients in the two groups（±s）

表1 兩組患者的基本情況（±s）Tab.1 Demographic characteristics of the patients in the two groups（±s）

1.2 方法

1.2.1 沙利度胺方案第1～28 天晚上睡前口服沙利度胺（Thalidomide，規格：每片25 mg，批準文號：國藥準字H32026129，批號：17052032，常州制藥廠有限公司）100 mg/d，第1～4 天口服地塞米松（dexamethasone，DXM，規格：每片0.75 mg，批準文號：國藥準字H37021898，批號：170915205，辰欣藥業股份有限公司）40 mg/d，28 d 為1 周期，共4 個療程。

1.2.2 西他濱方案第1～5 天靜脈滴注1 h 地西他濱20 mg/(m2·d)（decitabine/Dacogen，DAC，規格：50 mg，進口藥品注冊證號H20170736，西安楊森制藥有限公司），28 d 為1 周期，共4 個療程。經4 個周期治療，各方案在治療過程中根據患者血象、骨髓象和肝腎功能等情況，酌情給予對癥支持治療。

1.3 觀察指標

定期檢查血常規、電解質，觀察患者治療前后骨髓象、肝腎功能，及頭暈乏力、惡心嘔吐、便秘、感染和發熱等情況，用以評價兩種方案的臨床療效和不良反應。

1.4 評價標準

以MDS 中國診斷與治療指南（2019 年版）[8]，作為評價標準，指標包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）和疾病進展（PD）等，對疾病穩定狀態和血液學改善、進展、死亡，據此判斷療效。以世界衛生組織（WHO）化療藥物不良反應分級標準判定不良反應[8]。

1.5 統計學處理

用SPSS 統計軟件處理，多組數據比較用方差分析，兩組比較用t檢驗或q檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評價

經4 個周期治療后，沙利度胺與地西他濱方案的有效率分別57.14%、92.85%；部分及以上緩解率分別為14.28%、64.28%，地西他濱方案的有效率、部分及以上緩解率明顯高于沙利度胺方案（P＜0.05），見表2。2 組比較采用t檢驗或q檢驗，假設檢驗水準為0.05，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩種方案的臨床療效結果比較（n＝28）Tab.2 Comparison of the therapeutic effects of the two therapies（n＝28）

2.2 兩組方案治療前后血象比較

地西他濱方案在治療4 個周期后各血象指標與沙利度胺方案相比均顯著降低（P＜0.05），其中以白細胞與血小板下降尤為明顯，見表3。2 組患者治療前各血象指標差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后地西他濱方案與沙利度胺方案差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者治療前后的血象（±s）Tab.3 Hemogram of the two groups before and after the treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后的血象（±s）Tab.3 Hemogram of the two groups before and after the treatment（±s）

2.3 兩組方案其他不良反應比較

4 個療程治療后，地西他濱方案引起的不良反應較重，9 例出現明顯的骨髓抑制、10 例發熱。沙利度胺方案引起的不良反應較輕，僅出現2 例骨髓抑制、3 例發熱，以惡心嘔吐、頭暈乏力、便秘最為常見，此外還有過敏反應等。對于患者在用藥過程中出現的不良反應，給予相應升白細胞、抗感染、止吐等對癥支持治療，癥狀均有好轉。地西他濱方案和沙利度胺方案的骨髓抑制率和發熱差異有統計學意義（P＜0.05），其余不良反應兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

MDS 好發于60 歲以上老年人，主要表現為難治性血細胞減少、無效造血，高風險向急性髓系白血病轉化，其首發癥狀為頭昏、乏力、皮膚出現淤血、面色蒼白、咳嗽或發熱[2]。調查顯示[9]，約35%MDS 患者最終轉化為白血病，嚴重影響其生存和質量。2019 年指南[7]明確提出，對于低危組治療目標是改善造血、提高生活質量，高危組治療目標是延緩疾病進展、延長生存期和治愈。很多患者由于年齡較大，身體狀態較差，有不良預后因素[10-11]，如：體力狀態評分較低、繼發于骨髓發育不良、或抗腫瘤治療后的白細胞計數較高、多藥耐藥及不利的細胞遺傳學等，不能承受強制化療，低強度化療可應用于這類患者，但效果有限，使得患者緩解率較低。其他治療MDS 的抗腫瘤藥物和免疫調節藥物等的療效還在觀察中，試圖誘導細胞分化的治療效果令人失望。已有研究[12-15]證實，DNA 異常甲基化是導致MDS 發生和發展的重要因素之一，這一發現使其成為MDS 治療的新思路。在MDS 治療中一旦出現緩解，為阻止出現復發應進行緩解后治療，包括進一步化療，同種基因異體造血干細胞移植等，但選擇哪種治療仍存有爭議。通過對不同治療方案的比較，給予臨床治療更多的思路和選擇，追求更大的臨床獲益。為此，本研究比較了地西他濱和沙利度胺兩種方案治療MDS 的臨床療效，為MDS 患者的個體化治療提供依據。

表4 兩組不良反應發生率［n（%）］Tab.4 The incidence of adverse reactions of the two groups［n（%）］

本研究中經4 個療程沙利度胺方案治療后，緩解率僅達14.28%，其中1 例使用沙利度胺的患者在治療期間死亡，疾病改善并不明顯，僅能減輕癥狀、延緩疾病進展，未能有效防止耐藥和復發，與國內文獻[16-17]報道沙利度胺緩解率為33.3%相比較低。部分患者接受沙利度胺治療后雖可減輕或脫離輸血依賴，但由于其神經毒性限制了它的使用。地西他濱方案的CR 和PR 率達到64.28%，而沙利度胺方案不足20%，地西他濱方案在縮短起效時間方面具有優勢，緩解率高，與國內報道[18]相似，為66%，是目前中危及以上級別MDS 的推薦治療方案[19]。用地西他濱治療的患者可再行造血干細胞移植，因其治療可提升緩解率，減少輸血次數，提高患者生存質量，使其進行造血干細胞移植成為可能。劑量的選擇對治療獲益和毒性會有影響，對觀察點進行取舍，做好臨床分析和評估，以確定適當的劑量、適當的終點。這些治療方法可能改變患者自然病程，但其亦增加治療相關的并發癥及風險。

從表3 可知，地西他濱方案WBC 治療前后降幅較大，從治療前5.23±5.39，降至治療后1.89±0.46（P＜0.05），這是其發熱、感染的主要原因，在表4 中也明確其主要不良反應是骨髓抑制和發熱，與秦劍等[1]報道的一致。GHANEM等[20]，分析了MDS 患者使用地西他濱方案治療的相關資料，治療中的血液學毒性、嚴重骨髓抑制和繼發感染，在聯合方案更易出現，與本研究相似。有9 例（64.28%）出現Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，有8 例（57.14%）以肺部感染為主，為安全度過骨髓抑制期，防止繼發感染的出現，應積極給予相關輔助治療，如輸血、刺激造血、升白細胞等支持治療，并警惕感染相關并發癥出現，予以積極預防和進行有效治療[21]。表3 顯示，地西他濱方案中HGB療前后幾乎沒有改變（P＞0.05），因此，對MDS患者來說，地西他濱可改善和減少患者對血細胞輸注的依賴性。在沙利度胺方案中，其不良反應發生率雖多但輕微，有便秘、過敏、頭暈乏力、惡心嘔吐等，經對癥處理癥狀緩解。本文未觀察到腎、肝、心功能的損傷。

綜上所述，沙利度胺對患者疾病改善并不明顯，僅能減輕癥狀、延緩疾病進展，未能有效防止耐藥。去甲基化靶向藥物地西他濱的出現使MDS 治療有了突破性進展，較沙利度胺方案緩解率高、縮短起效時間、改善對血細胞輸注的依賴性，其不良反應主要為骨髓抑制和誘發感染，應加強對癥預防及有效支持治療，本次研究病例數較少，今后還需進一步進行大樣本的臨床隨機對照研究。