昆仙膠囊治療腎病綜合征療效及對患者血清IFN－γ和IL－21水平的影響

張 菊

遼寧省遼陽市中心醫(yī)院腎內(nèi)科（遼陽111000）

腎病綜合征（Nephrotic syndrome，NS）是繼發(fā)或原發(fā)于腎臟疾病而引發(fā)的癥候群，臨床主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、高膽固醇血癥、低蛋白血癥及水腫等［1］。糖皮質(zhì)激素是臨床治療NS的主要用藥，但約40%患者存在激素依賴性，10%～15%會出現(xiàn)激素抵抗作用，且長期使用會引發(fā)繼發(fā)性感染及股骨頭壞死等并發(fā)癥，影響患者預(yù)后［2－3］。越來越多研究證實，免疫抑制劑與激素聯(lián)合用于各類NS治療中臨床效果確切［4－5］。昆仙膠囊是補腎通絡(luò)、祛風(fēng)除濕類中成藥物，具有一定免疫調(diào)節(jié)功效［6］。鑒于此，筆者將昆仙膠囊應(yīng)用于NS患者治療中，觀察患者臨床治療效果及血清IFN－γ和IL－21水平改善情況。現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2018年1月至2019年6月在本院接受診治的87例原發(fā)性NS患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NS診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并經(jīng)實驗室及腎穿刺活檢等檢查確診；≥18歲；近3個月內(nèi)未接受過激素及免疫調(diào)節(jié)類藥物治療；非孕期或哺乳期女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝肺功能障礙性疾病；合并感染或腎衰竭或腫瘤；狼瘡腎炎、糖尿病腎病、過敏性紫癜性腎炎等繼發(fā)性NS；過敏體質(zhì)；診療依從性差。通過隨機(jī)投擲硬幣方式將患者分為兩組：對照組41例中，男23例，女18例；年齡22～71歲，平均（46.17±10.55）歲；病程6個月至3.5年，平均（1.42±0.69）年。觀察組46例中，男28例，女18例；年齡25～73歲，平均（46.51±10.47）歲；病程8個月至3.58年，平均（1.35±0.73）年。兩組患者上述基礎(chǔ)資料間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法 入組患者均接受常規(guī)健康教育，飲食、睡眠、活動指導(dǎo)，調(diào)脂、尿蛋白及消腫等對癥處理等。對照組在常規(guī)處理基礎(chǔ)上服用他克莫司膠囊（國藥準(zhǔn)字 H20084514），初始劑量0.03～0.06mg（kg·d），2次／d，飯前1h或飯后2h服用，之后依據(jù)患者血藥濃度調(diào)節(jié)藥物服用劑量。研究組常規(guī)處理基礎(chǔ)上服用昆仙膠囊和他克莫司膠囊：昆仙膠囊（國藥準(zhǔn)字Z20060267），0.6g／次，3次／d，餐后服用；他克莫司膠囊用法用量同對照組。兩組均持續(xù)服藥治療12周。

3 觀察指標(biāo) ①測定兩組治療前后腎功能指標(biāo)及總膽固醇（TC）：收集兩組24h尿液，雙縮脲比色法測定24h尿蛋白（UTP）；采集空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血樣3～5ml，離心，溴甲酚綠法測定血清白蛋白（ALB），苦味酸法測定血肌酐（Scr），速率法測定尿素氮（BUN），酶法測定TC，所用試劑盒均購自于合肥萊爾生物科技有限公司，儀器為德國WTW BOD5Oxitop IS12生化分析儀。②測定兩組治療前后血清干擾素－γ（IFN－γ）和白細(xì)胞介素－21（IL－21），采集空腹肘靜脈血樣3～5ml，離心，酶聯(lián)免疫吸附法測定IFN－γ、IL－21，試劑盒購江蘇寶萊生物科技有限公司。③記錄兩組服藥不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 療效評價 依照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)評估兩組臨床效果［8］，完全緩解：水腫等臨床癥狀體征完全消失，連續(xù)3次測定尿蛋白均呈陰性或UTP低于0.1g，鏡檢顯示尿紅細(xì)胞消失，尿沉渣計數(shù)在正常范圍內(nèi)，ALB水平恢復(fù)至35g／L以上，血三酰甘油、TC水平基本在正常范圍，腎功能正常；基本緩解：水腫等臨床癥狀體征基本消失，連續(xù)3次測定尿蛋白含量減少1～2個“＋”以上，UTP維持在0.1～0.5g，血清ALB維持在30～35g／L，血三酰甘油、TC水平接近正常范圍，腎功能正常或基本正常；有效：水腫等臨床癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，尿蛋白含量持續(xù)減少1個“＋”，或UTP維持在0.51～2.00g，血三酰甘油、TC水平及腎功能較治療前有所改善；無效：水腫等臨床癥狀體征無明顯好轉(zhuǎn)，UTP＞2.00g，腎功能無改善。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 選用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計數(shù)資料以［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗／Fisher精確值法；等級資料以率（%）表示，組間比較采用秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，組間和組內(nèi)比較采用t檢驗。均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床效果對比 持續(xù)用藥治療12周后，觀察組完全緩解16例，基本緩解22例，有效17例，無效1例；對照組完全緩解8例，基本緩解13例，有效12例，無效8例。兩組臨床效果間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝2.059，P＜0.05）。

2 兩組腎功能指標(biāo)及TC含量變化比較 見表1。治療前，兩組腎功能指標(biāo)UPT及血清ALB、Scr、BNU及TC含量間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組UPT及血清Scr、BNU、TC含量均明顯下降，血清ALB含量明顯增加（P＜0.01）；且組間對比，觀察組治療后UPT及血清Scr、BNU、TC含量明顯低于對照組，血清ALB含量明顯高于對照組（P＜0.01）。

表1 兩組腎功能指標(biāo)及TC含量變化比較

3 兩組血清IFN－γ和IL－21含量比較 見表2。兩組IFN－γ和IL－21含量間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組IFN－γ和IL－21含量均明顯下降（P＜0.01）；且組間對比，觀察組治療后IFN－γ和IL－21含量明顯低于對照組（P＜0.01）。

4 兩組安全性比較 對照組1例一過性高血壓，1例頭痛、失眠，1例惡心，1例白細(xì)胞增生，1例腎損傷，2例感染，1例糖耐異常，總不良反應(yīng)發(fā)生率為19.51%（8／41）；觀察組僅1例出現(xiàn)肝功能異常，1例腹脹惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%（2／46）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組血清IFN－γ和IL－21含量比較（pg／ml）

討 論

腎病綜合征是神內(nèi)科常見病癥之一，是腎小球?qū)ρ獫{蛋白的濾過功能異常，導(dǎo)致大量血漿蛋白隨尿液外排而出現(xiàn)的生理病理性改變綜合征。目前，臨床關(guān)于NS具體病因病機(jī)尚未完全清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生與機(jī)體免疫功能紊亂有直接關(guān)系。臨床常用的激素及免疫抑制劑類藥物在緩解NS患者癥狀方面可快速發(fā)揮作用，但容易發(fā)生病情反復(fù)，且長期使用引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥及腎損傷。

他克莫司屬于新一代的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于肝腎移植排斥反應(yīng)治療中，在抑制T淋巴細(xì)胞活化和Th依賴性B細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)IFN－γ、白介素等細(xì)胞因子及受體表達(dá)等方面具有顯著效果［9］。多項臨床研究指出，他克莫司可有效緩解NS患者臨床癥狀體征，減少ALB外排，改善患者腎功能，不良反應(yīng)及隨訪復(fù)發(fā)率顯著降低［10－11］。但也有報道指出，他克莫司治療NS臨床有效率雖可達(dá)77.5%，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，會加重腎臟的免疫損傷［12］。昆仙膠囊類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中常用的中成藥物，由昆明山海棠、枸杞、淫羊藿及菟絲子4味中草藥精制而成［13］。昆明山海棠為雷公藤屬中藥，與雷公藤具有相似的活性成分，對機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫均具有較強調(diào)節(jié)作用，可廣泛應(yīng)用于腎小球疾病治療中；但同時雷公藤會導(dǎo)致機(jī)體白細(xì)胞減少、食欲下降、性腺功能抑制，引發(fā)肝功能損傷。昆仙膠囊采用大孔樹脂的分離純化作用，去除昆明山海棠中高毒成分，保留濃縮抗炎及免疫抑制成分。現(xiàn)代藥理研究證實，昆明山海棠具有抑制腎小球系膜增殖，清除腎小球基底膜沉積的免疫復(fù)合物，調(diào)節(jié)腎小球通透性，減少炎癥細(xì)胞浸潤，減少ALB外排，從而預(yù)防腎小球硬化，改善腎功能的功效［14］，此外其還具有廣泛的免疫抑制及炎癥介質(zhì)表達(dá)調(diào)節(jié)作用；枸杞不僅具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，且其活性成分淫羊藿苷［15］和黃酮［16］等活性成分可通過保護(hù)機(jī)體抗氧化酶活性，清除肝臟部位氧自由基，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF－β1）蛋白表達(dá)等，改善大鼠的腎臟損傷；菟絲子不僅可提升機(jī)體造血功能，且可通過提高腎缺血再灌注損傷大鼠超氧化物歧化酶活性，改變線粒體膜流動性，糾正腎臟自由基代謝紊亂，發(fā)揮腎功能保護(hù)作用［17］；此外其醇提物還可改善腎陽虛證大鼠的細(xì)胞及免疫功能［18］。同時，枸杞和菟絲子對昆明山海棠的生殖毒性具有拮抗作用。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組臨床效果顯著優(yōu)于對照組，UPT及血清血清ALB、Scr、BNU及TC含量明顯低于對照組，血清ALB含量明顯高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，與陳婷等［19］研究結(jié)果相似。表明昆仙膠囊在抑制NS患者腎臟免疫損傷，改善腎功能，促進(jìn)腎功能恢復(fù)方面效果顯著，且安全性高。

IFN－γ是Th1細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可增強多種細(xì)胞表面分子表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞炎癥及免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，IFN－γ在誘發(fā)及促進(jìn)腎小球功能損傷中扮演重要角色，其可促進(jìn)腎小球巨噬細(xì)胞及產(chǎn)氧離子增殖，增強TGF－β1基因表達(dá)，從而促進(jìn)蛋白尿形成和腎小球系膜增生，同時促使胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)腎小球硬化［20－21］。IL－21是活化的 CD4＋T 淋巴細(xì)胞合成的Ⅰ型細(xì)胞因子，選擇性表達(dá)于淋巴組織中，參與機(jī)體獲得性及天然免疫反應(yīng)，其可促進(jìn)STAT4及INF－γ啟動子和內(nèi)含子結(jié)合，上調(diào)INF－γ表達(dá)；同時，IL－21與自身受體結(jié)合，參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。有動物實驗觀察到，存在IL－21高表達(dá)的BXSB－Yaa狼瘡小鼠表現(xiàn)出NS、腎小球腎炎的病癥［22］。本研究顯示，觀察組治療后血清IFN－γ和IL－21含量明顯低于對照組。提示了昆仙膠囊治療NS療效確切，可有效改善NS患者腎功能，可能機(jī)制在于其對機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的抑制調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，昆仙膠囊在NS治療中療效確切，安全性高，可有效改善NS患者腎功能，降低機(jī)體IFN－γ、IL－21水平。