新型冠狀病毒肺炎文獻整理及研究概述

賈 明，王 虹，宋春利，王 坤

陜西省中醫藥研究院（西安710003）

新型冠狀病毒肺炎（Novel coronavirus pneumonia，NCP）簡稱新冠肺炎，指由2019新型冠狀病毒感染（2019Novel Coronavirus，2019－nCoV）導 致 的 肺炎［1］。2019年12月以來，湖北省武漢市陸續發現了多例2019－nCoV感染的 NCP患者［2］，隨著疫情的蔓延，我國其他地區及境外也相繼出現了此類病例。2020年1月20日，國家衛生健康委員會發布1號公告，將NCP納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預防、控制措施。為了對NCP有一個全面系統的認識，我們收集并整理了截至2020年2月12日的相關文獻，現概述如下。

1 概 述

1937年冠狀病毒（Coronavirus）首次從雞的感染組織中被發現［3］，該病毒一直被認為是對人類無害的種類，而2003年暴發的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome Coronavirus，SARS－CoV）顛覆了人類已有的認識，隨后在2012年暴發的中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome Coronavirus，MERS－CoV）更是警示其具有嚴重的危害性。2019年12月湖北省武漢市陸續發現多起不明原因肺炎病例；2020年1月7日，經基因組測序、核酸檢測、病毒分離等實驗室方法，從陽性病人樣本中分離出一種新型冠狀病毒，專家組初步判定武漢出現的不明原因肺炎病例的病原體為此新型冠狀病毒［4］；2020年1月12日世界衛生組織正式命名武漢肺炎疫情的新型冠狀病毒為“2019新型冠狀病毒（2019novel corona virus，2019－nCoV），并同日發布了針對疑似2019－nCoV感染造成嚴重急性呼吸道感染的臨床管理臨時指導意見［5］。國家衛生健康委員會組織相關專家，在疫情發生后先后制定了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行、試行第二版、試行第三版、試行第四版、試行第五版［6］、試行第五版（修正版）。相關的2019－nCoV病原學、流行病學、實驗室檢查、中西醫診療等研究不斷更新、完善；2020年2月8日，國家衛生健康委員會發布通知，將“新型冠狀病毒感染的肺炎”統一稱謂為“新型冠狀病毒肺炎（Novel coronavirus pneumonia，NCP）”，簡稱 “新冠肺炎”；2020年2月11日世界衛生組織宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID－19”（Corona Virus Disease 2019），與此同時，國際病毒分類委員會在生物學論文預印平臺bio Rxiv上發表聲明，將新型冠狀病毒命名 為 “SARS－CoV－2”（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2），并認定這種病毒是 SARS冠狀病毒的姊妹病毒［7］。

2 病原學特點

冠狀病毒是一類具有囊膜、基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，廣泛存在于自然界，電子顯微鏡下可觀察到其外膜上有明顯的棒狀粒子突起，形態似花冠，故命名為冠狀病毒。冠狀病毒僅感染脊椎動物，與人和動物的多種疾病有關，可引起人和動物呼吸道、消化道和神經系統疾病。目前為止，可感染人類的冠狀病毒共7種，其中可引起嚴重呼吸系統疾病的有3種，即2019－nCoV、SARS－CoV 和 MERS－CoV，分 別 引 起NCP、嚴重急性呼吸綜合征（Severe acute respiratory syndrome，SARS）和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）。

2019－nCoV屬于β屬冠狀病毒，2020年1月24日中國疾病控制中心病毒病預防控制所公布了“第一株2019－nCoV病毒毒種信息”［8］：有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140nm。該病毒體外分離培養約96h可在人呼吸道上皮細胞內發現，培養6d在 Vero E6、Huh－7細胞系中分離培養發現［6］。該病毒或來源于蝙蝠，與SARS－CoV 一樣，通過ACE2 進 入 細 胞［9］。2019－nCoV 的 基 因 形 態 與SARSr－CoV、MERSr－CoV 均存在明顯區別［6］，2019－nCoV在原代人氣道上皮細胞中更易生長［10］，對人有很強的感染能力。施毅教授認為這種區別性定義有助于消除人們對“所謂新的SARS病毒”傳說的恐慌，對正確認識疾病具有重要意義［11］。紫外線、56℃30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等均可將其有效滅活。但氯己定不能有效滅活該病毒。

3 流行病學特點

目前，隨著人群發病數量的攀升，研究者對新型冠狀病毒肺炎認識不斷深入，對該病流行病學特點的掌握不斷變化、完善。

3.1 傳染源 目前，在試行第五版中指出，新型冠狀病毒肺炎主要傳染源為感染的患者，無癥狀感染者也可能成為傳染源［6］，癥狀明顯的患者傳染性較強。2020年2月9日，Guan等（鐘南山為通訊作者）提取了截至2020年1月29日我國31個省／直轄市的552家醫院1099例實驗室確診2019－nCoV ARD患者的數據，由2019－nCoV中國醫療專家組充分利用這些臨床數據，對2019－nCoV ARD患者的流行病學和臨床特征進行描述：在1099例新冠肺炎患者中，483例（43.95%）為武漢當地居民；在武漢以外地區，26.00%的患者未在近期前往武漢，或者未與來自武漢的人有過接觸史；有2.09%為醫療工作者，僅1.18%的患者與野生動物有過直接接觸，31.30%的患者去過武漢，71.80%的患者與來自武漢的人員接觸過［12］。這些結果印證了最近的一些報道，如家族聚集性發病、無癥狀感染者傳播等。

3.2 傳播途徑 ①病例多可以追蹤到與已確診病例有近距離密切接觸史，因此主要傳播途徑為經呼吸道飛沫傳播和接觸傳播。②在某些特殊條件下也可能發生氣溶膠傳播，如進行臨床氣管插管等專業醫療操作時，但目前尚缺乏明確證據［13］。③據央視新聞2020年2月5日報道，出生僅30h的嬰兒即被確診為NCP（核酸檢測陽性），其母親之前已確診為NCP，因此可能存在母嬰垂直感染傳播途徑［14］。但從目前來看，冠狀病毒主要存在于呼吸道，個別在腸道中可以查到核酸，也并沒有判斷真正有病毒。有報道，血液中核酸檢測的陽性率并不高，如果是通過胎盤屏障這種母嬰傳播，血中病毒含量要很高才可能造成垂直傳播［15］。Guan等研究顯示，在62例糞便標本中有4例（占比6.5%）檢測出新冠病毒陽性，另有4例患者的胃腸道、唾液、尿液中檢測為新冠病毒陽性［12］。這也意味著糞口傳播的可能，尚待明確。建議在衛生措施方面，應做好胃腸道分泌的污染物傳播途徑的預防。

2020年1月22日，全國肺炎專家小組成員王廣發報告說［16］：他在武漢檢查期間被2019－nCoV感染。當時，他戴著N95口罩，但沒有戴任何保護眼睛的東西。肺炎發作前幾天，眼睛發紅。武漢發熱門診未經保護的醫生可能經過眼睛暴露于2019－nCoV，進而使該病毒感染了人體［17］。傳染性飛沫和體液很容易污染人結膜上皮。呼吸道病毒能夠在感染的患者中引起眼部并發癥，進而導致呼吸道感染。嚴重的急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS－CoV）主要通過直接或間接傳播（眼睛，嘴或鼻子的粘膜間接接觸）。黏膜裸露和不受保護的眼睛會增加SARS－CoV傳播的風險，這表明未保護的眼睛，暴露于2019－nCoV可能會引起急性呼吸道感染。因此，呼吸道可能不是2019－nCoV的唯一傳播途徑。2020年2月6日，陸成偉團隊認為2019－nCoV通過眼睛的傳播被忽略了［17］，所有檢查可疑病例的眼科醫生都應戴防護眼鏡。

3.3 易感性 從現有病例數據來看，最小報告年齡是出生30h的新生兒，最大報告年齡是90多歲的老年人，因此人群都是普遍易感的［17］。

4 臨床特點

4.1 臨床表現 基于目前的流行病學調查，NCP潛伏期為1～14d，多為3～7d。發熱、乏力、干咳為其主要的臨床表現。輕型患者僅表現為低熱、輕微乏力等，無肺炎表現。同時，部分患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀。重癥患者多在發病1周后出現呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴重者病情快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等。兒童病例數相對較少，癥狀較輕，近期出現新生兒感染病例，表現為發熱、咳嗽或僅有呼吸急促，但新生兒感染的典型臨床表現尚不清楚［19］。Guan等［12］研究表明，2019－nCoV ARD 的 中位潛伏期為3.0d（范圍為0～24d），比之前報告的425例患者的中位潛伏期更短（3.0d與5.2d），個別潛伏期最長24d。研究還發現，發熱（87.9%）和咳嗽（67.7%）是最常見的癥狀，但就診時有發熱癥狀的患者不足一半（43.8%）。研究還發現，20.9%的患者在發生病毒性肺炎之前或未發生病毒性肺炎之前均可檢測出2019－nCoV。提示臨床醫生在以后的抗疫中，更應將重點轉移到在疾病進展之前的早期階段識別和管理患者。Guan等［12］研究還認為，把這一病毒感染病癥稱為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），并且指出，一些感染者出現正常的放射學表現，僅靠肺部CT確診新型冠狀病毒感染準確率只有76.4%，也就是說肺炎并不是新型冠狀病毒感染的唯一表現。

4.2 實驗室檢查［20］發病早期外周血白細胞總數正常或降低，淋巴細胞計數減少，部分患者可出現肝酶、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酶和肌紅蛋白增高；部分危重者可見肌鈣蛋白增高。多數患者C反應蛋白（CRP）和血沉升高，降鈣素原正常。嚴重者D－二聚體升高，外周血淋巴細胞進行性減少。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、糞便等標本中可檢測出2019－nCoV核酸。Guan等［12］研究顯示，62份糞便中的4個樣本呈現2019－nCoV（6.5%）陽性，在另一群體中，4例直腸拭子檢測呈陽性的患者在胃腸道、唾液或尿液中檢測到了2019－nCoV，在嚴重消化性潰瘍的患者食管糜爛出血部位檢測到了2019－nCoV。可見，在實驗室檢查中，對鼻咽拭子、痰、唾液、下呼吸道分泌物、血液、糞便、尿液等也要引起重視。2020年2月9日，湖北省新冠肺炎疫情防控指揮部召開新聞發布會，華中科技大學公共衛生學院徐順清表示核酸檢測存在一定的假陰性，也就是一部分病人沒有檢測出來［21］。

4.3 影像學表現［22］早期表現主要為雙肺胸膜下斑片狀磨玻璃影，隨著病變進展病灶增多伴實變，可出現支氣管充氣征、“鋪路石征”“暈征”和“反暈征”，重癥患者雙肺呈彌漫性實變影。恢復期肺部病灶吸收并有纖維灶形成，較少出現肺門、縱膈淋巴結腫大和大量胸腔積液。湘雅醫院副主任醫師熊曾結合當時臨床病例，總結出新冠肺炎CT影像學5大特點［23］：①部位特征：胸膜下，由單一病灶迅速擴展至雙肺；②基本病變：磨玻璃影，伴有間質增厚，血管增粗，可見鋪路石征；③受累情況：未受累的肺影像表現正常；④少見改變：少數出現結節伴暈征，胸水；⑤罕見表現：支氣管改變，淋巴結增大不多見。

5 診斷標準［20］

“試行第五版修正版”將診斷標準按湖北省外和湖北省分為兩部分進行介紹，而各部分又按“疑似病例”、“確診病例”分別進行介紹。鑒于發現多起無明顯流行病學史的確診病例，將“無明確流行病學史”、“符合發熱和（或）呼吸道癥狀、具有肺炎影像學特征、早期白細胞總數正常或降低或淋巴細胞計數減少”也納入到疑似病例排查中［6］。同時，對湖北省的疑似病例排查也擴大了范圍，凡符合上述臨床表現，不一定具備流行病學史即作為排查對象。

在病例確診中，新型冠狀病毒肺炎臨床表現較為多樣，除典型癥狀外，還存在輕型、非典型癥狀、無肺炎表現等情況。李新華等主編的《新型冠狀病毒感染的肺炎公眾防護指南》介紹了新型冠狀病毒肺炎的“非典型”癥狀：以納差、乏力、惡心嘔吐、腹瀉等消化系統為首發表現；以頭痛等神經系統為首發表現；以心慌、胸悶等心血管系統為首發表現；以結膜炎等眼科為首發表現；僅有四肢、腰背部肌肉酸痛［24］。

5.1 湖北省以外省份

5.1.1 疑似病例：有流行病學史中任何1條且符合臨床表現中任意2條，或無明確流行病史者符合臨床表現中的3條，可判定為疑似病例。

流行病學史：①發病前14d內有武漢市及周邊地區，或其他有病例報告社區的旅行史或居住史；②發病前14d內與2019－nCoV感染者（核酸檢測陽性者）有接觸史；③發病前14d內曾接觸過來自武漢市及周邊地區，或來自有病例報告社區的發熱或有呼吸道癥狀的患者；④聚集性發病。

臨床表現：①發熱和（或）呼吸道癥狀；②具有上述肺炎影像學特征；③發病早期白細胞總數正常或降低，或淋巴細胞計數減少。

5.1.2 確診病例：疑似病例具備以下病原學證據之一者，可確診NCP。①呼吸道標本或血液標本實時熒光RT－PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②呼吸道標本或血液標本病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源。

5.2 湖北省

5.2.1 疑似病例：有流行病學史中任何1條或無流行病學史，且同時符合臨床表現中任意2條，可判定為疑似病例。

流行病學史：①發病前14d內有武漢市及周邊地區，或其他有病例報告社區的旅行史或居住史；②發病前14d內與2019－nCoV感染者（核酸檢測陽性者）有接觸史；③發病前14d內曾接觸過來自武漢市及周邊地區，或來自有病例報告社區的發熱或有呼吸道癥狀的患者；④聚集性發病。

臨床表現：①發熱和（或）呼吸道癥狀；②發病早期白細胞總數正常或降低，或淋巴細胞計數減少。

5.2.2 臨床診斷病例：疑似病例具有上述肺炎影像學特征者。

5.2.3 確診病例：臨床診斷病例或疑似病例具備以下病原學證據之一者，可確診NCP。①呼吸道標本或血液標本實時熒光RT－PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②呼吸道標本或血液標本病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源。

但是，近期有病例在多次核酸檢測陰性情況下，最終還是被確診。重慶的專家組成員曾維瓊結合流行病學史、胸部影像學檢查等，經4次檢測對一名黔江病例進行確診，并指出：“這例患者，沒有任何發熱咳嗽，是一個非常隱匿的病例”［25］。可見，新型冠狀病毒肺炎個體差異表現多樣，確診需嚴格遵循診療方案。

6 臨床分型［20］

6.1 輕 型 臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。

6.2 普通型 具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。

6.3 重 型 符合以下任何一條，可判定為重型：①呼吸窘迫，RR≥30次／min；②靜息狀態下指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（PaO2）／吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg。

6.4 危重型 符合以下情況之一者，可判定為危重型：①出現呼吸衰竭且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭，需ICU監護治療。

7 鑒別診斷

NCP主要應與流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人偏肺病毒、SARS冠狀病毒等其他已知病毒性肺炎，以及肺炎支原體、衣原體肺炎及細菌性肺炎等鑒別，還要與非感染性疾病（如血管炎、皮肌炎和機化性肺炎等）鑒別［20］。新生兒還需要與腸道病毒、單純皰疹病毒等病毒感染，無乳鏈球菌、大腸桿菌等細菌感染以及圍生期缺氧等原因引起持續性肺動脈高壓而造成的低氧性呼吸衰竭相鑒別。此外，嚴重呼吸暫停引起間歇性低氧或明顯咳嗽的新生兒還需要考慮新生兒百日咳的可能性［19］。

Guan等［12］觀察樣本中最初出現發熱癥狀的患者僅占43.8%，住院后出現發熱癥狀的患者占87.9%。2019－nCoV ARD的無發熱情況比 SARS－CoV（1%）和 MERS－CoV 感染（2%）更為常見［26］，因此僅監測患者的發熱情況是不足夠的。提示了2019－nCoV與SARS－CoV、MERS－CoV相比，雖都屬于冠狀病毒，但病毒嗜性是有差異的，其相對于SARS－CoV 和MERS－CoV的致死率更低。盡管與SARS－CoV相比，2019－nCoV具有明顯高的系統發育同質性，但仍有一些臨床特征可將2019－nCoV 與 SARS－CoV、MERS－CoV和季節性流感區分開來［12］。由于疫情突發的局限性，該研究的研究對象可能代表的是更加嚴重的2019－nCoV 感染患者［12］。

8 治 療［20］

8.1 治療場所 ①疑似及確診病例應在具備有效隔離條件和防護條件的定點醫院隔離治療。疑似病例應單人單間隔離治療；確診病例可多人收治在同一病室。②危重型病例應盡早收入ICU治療［6］。

8.2 一般治療

8.2.1 臥床休息，加強支持治療，保證充分熱量；注意水、電解質平衡，維持內環境穩定；密切監測生命體征、指氧飽和度等。

8.2.2 根據病情監測血常規、尿常規、CRP、生化指標（肝酶、心肌酶、腎功能等）、凝血功能、動脈血氣分析、胸部影像學等。有條件者，可行細胞因子檢測。

8.2.3 及時給予有效氧療措施，包括鼻導管、面罩給氧和經鼻高流量氧療。

8.2.4 抗病毒治療：目前沒有確認有效的抗病毒治療方法。可試用α－干擾素霧化吸入（成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2ml，2次／d）、洛匹那韋／利托那韋（200mg／50mg，每粒）2粒／次，2次／d，或可加用利巴韋林（500mg／次，每日2～3次靜脈輸注）［20］。要注意洛匹那韋／利托那韋相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應，同時要注意和其他藥物的相互作用。

8.2.5 抗菌藥物治療：避免盲目或不恰當地使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物［6］。

8.3 重型、危重型病例的治療

8.3.1 治療原則：在對癥治療的基礎上積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持。

8.3.2 呼吸支持

8.3.2.1 氧療：重型患者應接受鼻導管或面罩吸氧，并及時評估呼吸窘迫和（或）低氧血癥是否緩解。

8.3.2.2 高流量鼻導管氧療或無創機械通氣：當患者接受標準氧療后呼吸窘迫和（或）低氧血癥無法緩解時，可考慮使用高流量鼻導管氧療或無創通氣。若短時間（1～2h）內病情無改善甚至惡化，應及時進行氣管插管和有創機械通氣。

8.3.2.3 有創機械通氣：采用肺保護性通氣策略，即小潮氣量（4～8ml／kg理想體重）和低吸氣壓力（平臺壓＜30cmH2O）進行機械通氣，以減少呼吸機相關肺損傷。較多患者存在人機不同步，應及時使用肌松藥物鎮靜及肌松劑。

8.3.2.4 挽救治療：對于嚴重 ARDS患者，建議進行肺復張。在人力資源充足的情況下，每天應進行12h以上的俯臥位通氣。俯臥位通氣效果不佳者，如條件允許，應盡快考慮體外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。武漢市聯合醫療救治專家組專家、中南醫院急救中心副主任夏劍在介紹危重癥患者病例時指出，ECMO只是協助治療，在嚴格評估患者情況的情況下才能開展，且肺組織損傷有些并不可逆，完全恢復肺功能并不可能［27］。

8.3.3 循環支持：在充分液體復蘇的基礎上，改善微循環，使用血管活性藥物。

8.3.4 其他治療措施：①可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況酌情短期內（3～5d）使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2mg／（kg·d）。應當注意，較大劑量糖皮質激素的免疫抑制作用會延緩對冠狀病毒的清除。②可靜脈給予血必凈100ml／次，2次／d治療。③可使用腸道微生態調節劑，維持腸道微生態平衡，預防繼發細菌感染。④可采用恢復期血漿治療。⑤對有高炎癥反應的危重患者，有條件時可以考慮使用體外血液凈化技術。⑥患者常存在焦慮恐懼情緒，應加強心理疏導［6］。⑦本病屬于中醫疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，可根據患者病情、氣候特點以及不同體質等情況進行辨證論治。

9 預 后

從目前收治的病例情況看，多數患者預后良好，少數患者病情危重。老年人和有慢性基礎疾病者預后較差。

10 小 結

新型冠狀病毒是一種新發現的、β屬新型冠狀病毒，其傳染源為有和無該病毒感染的肺炎患者，也可能包括未發病或隱性感染者；經呼吸道飛沫或密切接觸傳播為主要傳播途徑，也不排除糞口傳播，密閉場所長時間暴露、高濃度環境中存在的氣溶膠傳播，以及母嬰垂直傳播，通過眼睛結膜上皮間接傳播的可能；人群普遍易感；臨床特點多以發熱起病，且主要為中低熱，病情較重者為持續高熱，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙；以呼吸道標本或血液標本實時熒光RT－PCR檢測新型冠狀病毒核酸、病毒基因測序為主要診斷手段，可結合流行病學和影像學提高準確性；目前沒有確認有特效的抗病毒治療方法，治療方面主要建議早期試著進行抗病毒治療，在對癥治療基礎上，治療基礎疾病、積極防治并發癥，預防繼發感染，也可結合中醫藥進行辨證施治。