塞來昔布聯合化療治療晚期胃癌療效與安全性Meta分析＊

吳 戈，蔡 瑜△，賈媛媛，李武軍，2，于照祥，張青青

1.西安醫學院第一附屬醫院（西安710077）；2.西藏自治區阿里地區人民醫院（阿里859000）

胃癌作為消化系統高發的腫瘤性疾病，目前已經成為公眾健康的重大問題。據估計，在美國2018年將會出現2.62萬例的胃癌新發病例及1.08萬例的死亡病例［1］。我國2015年腫瘤發病及病死數據顯示，胃癌的發病率、病死率均位列第二。同期，我國胃癌的病死病例幾乎占到了全世界的1／2［2］。經診斷為早期胃癌并及時行根治性手術治療則獲益良好。然而，大部分患者就診時已經是中晚期伴有臟器轉移，喪失了手術機會。在這種情況下可選擇化療，在美國已經開展了聯合化療的輔助放射療法［1］。有研究［3－4］表明，COX－2（Cyclooxygenase－2）在胃癌組織中高表達，并相互協同促進癌腫組織血管擴張增生，導致胃癌的發生、進展和轉移。Vallecillo等［5］研究結果表明，非甾體抗炎藥（Non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）可

通過抑制細胞的自噬通量（Autophagic flux）干擾溶酶體的正常功能，以此增加胃癌細胞對細胞毒性藥物的敏感性，這一效應可用于降低癌細胞對抗腫瘤藥物的耐藥性。因此，國內外關于NSAIDs聯合化療治療胃癌的研究越來越多，其中選用塞來昔布的研究較為常見。目前有臨床研究表明，塞來昔布可用于預防癌癥和抑制腫瘤進展［6］。有研究提示［7－8］塞來昔布聯合化療可以提高晚期胃癌的治療有效率，然而郜娜娜等的研究［9－10，13］得出了相反的結論。早些年有研究［13］表明塞來昔布聯合化療不能減少惡心嘔吐、貧血、白細胞減少、血小板減少、腹瀉、外周神經炎等不良事件的發生，但是，近年有研究［11］表明，該種治療方案可以減少惡心嘔吐、血小板減少不良事件的發生率。本研究擬通過使用循證醫學研究方法中的Meta法，對于塞來昔布聯合化療方案治療胃癌的安全性與有效性展開系統的評價。

資料與方法

1 納入與排除標準

1.1 研究類型：隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）

1.2 研究對象：經病理診斷為胃癌，但因疾病發展至晚期僅可行化療的患者

1.3 干預措施：實驗組治療方案為塞來昔布聯合化療方案；對照組治療方案為單純化療。

1.4 結局指標：①有效率（Responserate，RR）；②疾病控制率（Disease control rate，DCR）；③生活質量評價；④不良事件發生率。

1.5 排除標準：①無法獲得原文或準確提取數據的研究；②同一研究重復發表；③動物實驗、機制研究、藥理研究或藥物合成研究；④干預措施聯合使用其他COX－2抑制劑；⑤研究疾病類型不是晚期胃癌；⑥手術后再行化療的病例；⑦非中、英文文獻。

2 文獻檢索 檢索數據庫：維普、CNKI知網、萬方和Pub Med數據庫，檢索時間為建庫至2018年12月10日。中文檢索詞：COX－2抑制劑、塞來昔布、西樂葆、化療、藥物療法、放療、胃癌、胃腫瘤、胃新生物等；英文檢索詞：Celecoxib、Drug therapy、Stomach Neoplasms等。以PubMed為例，檢索策略如下：

＃1 （（（stomach cancer）OR stomach tumor）OR stomach neoplasm）OR gastric malignancy

＃2 （（（（（chemotherapy）OR chemical treatment）OR chemotherapy）OR drug therapy）OR drug treatment）OR radiation therapy

＃3 （celebrex）OR celecoxib

3 文獻篩選與數據摘錄 由2位研究者同時使用上述檢索策略，分別進行文獻篩選并按統一格式及要求提取資料。匯總核對時如遇分歧則通過討論或參考第三方意見來解決問題。使用Notefirst及Excel辦公軟件分別完成文獻篩選及數據提取工作。提取內容包括：①基本信息：研究題目、研究作者、發表年份等；②研究對象的基本特征以及治療措施；③研究所采用的結局指標和結果測量數據。

4 文獻質量評價 由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。

5 統計學方法 選用Stata 14.0統計學軟件。由2名研究人員單獨進行統計學軟件操作后匯總核對，結果不一致時進行小組討論。計數資料分析選用相對危險度 （Relative risk，RR），可信區間設置為95%可信區間（95%CI）。納入研究的統計學異質性分析選用卡方檢驗、I2檢驗雙重校對，當P≥0.1和I2≤50%時，認為各研究間無統計學異質性，選用固定模型（Fixed effects model）進行數據分析；反之存在異質性，則選用隨機模型（Randomized effects model），分析檢驗水準α＝0.05。

結 果

1 文獻篩選流程及結果 初步檢索CNKI知網數據庫獲取文獻162篇，萬方數據庫獲取文獻12篇，維普數據庫文獻獲取16篇，Pub Med獲取文獻21篇，擴展閱讀文獻0篇，按照要求篩查最終納入8篇中文文獻。8個研究共涉及573個研究對象，其中實驗組289例，對照組284例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2 納入研究的基本特征 結果見表1。

3 納入研究的偏倚風險評價結果 結果見圖2及圖3。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

4 Meta分析結果

4.1 有效率（RR） 8個研究涉及治療的有效率，共計573例患者［7－14］。異質性檢驗結果：P＝0.50、I2＝0，選取固定效應模型進行分析（圖4），結果提示試驗組方案有效率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.42，95%CI（1.21～1.68），P＜0.001］，表明塞來昔布聯合化療可顯著提高晚期胃癌的治療有效率。

4.2 疾病控制率（DCR）：7個研究涉及疾病控制率，共計493例患者［7，9－14］。異質性檢驗結果：P＝0.06，I2＝50.2%，選取隨機效應模型進行分析（圖5）。結果提示試驗組疾病控制率高于對照組，兩組間比較差異有統計學意義［RR＝1.15，95%CI（1.04～1.27），P＜0.001］，表明塞來昔布聯合化療可提高晚期胃癌的疾病控制率。

4.3 生活質量：5個研究涉及胃癌患者生活質量改善狀況，共計361 例患者［9，11－14］。異質性檢驗結果：P＝0.97，I2＝0，選取固定效應模型進行分析（圖6），結果顯示試驗組生活質量高于對照組，兩組間差異有統計學意義［RR＝1.61，95%CI（1.32～1.95），P＜0.001］，表明塞來昔布聯合化療可顯著提高胃癌患者生活質量。

4.4 不良反應：對納入研究所提及的不良反應進行數據分析，Meta結果表明塞來昔布聯合化療治療晚期胃癌較單純化療可降低惡心嘔吐及血小板減少事件的發生率，但不能降低貧血、白細胞減少、腹瀉、手足綜合征及外周神經炎事件的發生率，Meta分析數據具體見表2。

5 發表偏倚分析 基于治療方案有效率涉及到了本研究納入的所有文獻［7－14］，對該方面數據使用Begg’s法進行發表偏倚統計學檢驗并繪制漏斗圖（圖7）。本研究的漏斗圖分布基本對稱，Begg’s檢驗Ρ＝0.17，結果提示本研究納入的文獻無發表偏倚。

表2 納入研究的不良反應相關觀察指標Meta分析結果

6 敏感性分析 出現異質性的項目共3項，其中疾病控制率這一項涉及的研究最多，共7個［7，9－14］，故選擇該方面數據進行敏感性分析。其總體關聯結果的變化范圍為1.15（95%CI：1.04～1.27），7個研究均在此范圍內，該研究結果穩定，受異質性影響的可能性較小（圖8）。

圖8 兩組疾病控制率比較的敏感性分析

討 論

有研究認為機體微環境中的炎性介質參與了腫瘤的增殖、侵襲和轉移，COX－2在機體炎癥的發生、發展中扮演著重要角色，該酶在癌組織中過度表達已被證實，并且與多種惡性腫瘤的預后不良相關。因此有人提出使用COX－2選擇性抑制劑預防和治療癌癥的觀點。塞來昔布是一種COX－2選擇性抑制劑，臨床主要用于抗炎、鎮痛和解熱。然而，它的抗腫瘤性能還沒有得到充分的研究。目前，關于塞來昔布的抗腫瘤臨床試驗主要集中于治療結腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌以及家族性腺瘤息肉等病變［6］。

有研究［15］提示COX－2的過度表達可增加人胃癌細胞SGC－7901／DDP對順鉑的耐藥性，然而使用塞來昔布后可提升順鉑對SGC－7901／DDP的細胞毒性。最近的一項Meta分析［16］結果表明，選擇性COX－2抑制劑的攝入是一種很好的預防和治療胃癌的方法，總體可以降低胃癌的相關風險。對于那些短、中期（≤5年），低劑量（＜200mg／d），高頻率（＞30次／月）的胃癌患者獲益更大。本Meta分析結果顯示，塞來昔布聯合化療治療晚期胃癌較單純化療可顯著提高治療的有效率并降低部分不良反應的發生率，進而改善了患者的生活質量。

近期有研究［17］表明，在胃癌患者中COX－2表達明顯增加，并且同胃癌的惡性程度成正比。細胞增殖實驗表明COX－2可以促進體外胃癌細胞的血管生成，COX－2下調明顯抑制胃癌細胞增殖。這些可能和Notch1通路有關，使用塞來昔布抑制COX－2活性后，可反向調控Notch1的表達，進而抑制胃癌的增殖、侵襲和遷移。目前報道的相關機制還有：①塞來昔布可降低FasL蛋白、Bcl－2蛋白表達，增加Fas蛋白表達從而誘導胃癌細胞凋亡［18］；②塞來昔布可通過抑制CSRP1、THBS1、MYL9、FLNA、ACTN1、VCL、LAMC2和CLDN1的表達，達到抑制白細胞經內皮細胞遷移和局灶性粘附性而發揮抗胃癌作用［19］；③塞來昔布通過下調 MAPKs／COX－2通路使COX－2、CA724、GRN表達降低，最終起到顯著抑制胃癌細胞增殖的效果［20］。

本Meta分析局限性：①本研究檢索語言限中文和英語，可能會遺漏其他語種的相關研究；②納入文獻的數量少，總樣本量小，可能導致本Meta分析檢驗效能不足；③納入研究在隱藏、盲法等方面實施不佳，可能會存在選擇性偏倚和實施偏倚；④本Meta分析最終納入的文獻均為國內研究，最終結論僅適用于國內。

綜上所述，當前證據表明塞來昔布聯合化療治療晚期胃癌較單純化療可顯著提高治療的有效率以及疾病控制率，并可降低惡心嘔吐、血小板減少事件的發生率，而對貧血、白細胞減少、腹瀉、手足綜合征、外周神經炎等事件發生率的影響并不顯著。受納入研究的數量和樣本量的限制，上述研究結果尚需開展多中心、大樣本的高質量隨機對照試驗來進一步證實。