多柔比星脂質體聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤療效觀察

陳 玲，趙 華，趙培西，朱 濤，王 琳

1.陜西省腫瘤醫院藥學部（西安710061）；2.陜西省友誼醫院藥劑科（西安710061）；3.陜西省腫瘤醫院臨床藥學室（西安710061）

多發性骨髓瘤是造血系統常見的惡性腫瘤，其發病率約占造血系統腫瘤的10%，患者男性多于女性［1］。主要表現為骨髓中單克隆漿細胞大量增生，增生的漿細胞可直接浸潤組織器官，其產生的單克隆免疫球蛋白（Monocional protein，M蛋白）可引起一系列臨床癥狀，常見的有骨骼破壞如骨痛、病理性骨折，貧血、腎功能不全及高鈣血癥等，腫瘤細胞分泌M蛋白可影響正常免疫球蛋白的分泌，使患者免疫功能低下，細菌、病毒等感染發生率高，常表現為發熱［2－3］。該病好發于中老年人，病因尚未明確，物理、化學、生物因素以及遺傳傾向性被認為與之相關，但其中的機制有待進一步明確，目前認為其發生和發展是一個伴隨一系列細胞遺傳學及基因改變的多步驟的過程［4］。臨床上對于該病的治療以化療為主，化療僅能緩解臨床癥狀，延長患者生存期，而無法治愈該病［5］。由于化療過程中腫瘤細胞常產生耐藥性，且該病多為中老年患者，對化療的耐受性差，使得化療療效不甚滿意［6］。臨床上用于治療該病的還有造血干細胞移植，包括自體造血干細胞移植及異基因造血干細胞移植，因其移植后排斥反應等并發癥及價格昂貴等原因而限制其臨床應用［7］。相關研究表明，該病的發生與進展與血管新生具有顯著相關性［8］。沙利度胺作為第一個用于治療腫瘤的抗新生血管藥物，臨床上常用于治療多發性骨髓瘤。研究顯示沙利度胺可調節血管內皮細胞黏附分子的表達，從而抑制腫瘤細胞的生長［9］。其與細胞毒藥物聯合可顯著提高治療多發性骨髓瘤的療效［10］。本研究對比多柔比星脂質體聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤和常規VAD化療方案治療多發性骨髓瘤的臨床療效及不良反應發生情況，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2013年4月至2018年2月本院收治的108例多發性骨髓瘤患者作為研究對象。所有患者均根據多發性骨髓瘤國內診斷標準確診［11］，參與研究的所有患者均已充分了解相關內容并在研究前自愿簽署知情同意書，本研究經過倫理委員會批準，符合醫學倫理要求。所有患者隨機分為試驗組和對照組各54例：試驗組男33例，女21例，平均年齡（48.47±3.05）歲；ISS分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期22例，Ⅲ期16例。對照組男34例，女20例，平均年齡（50.02±2.88）歲；ISS分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期23例，Ⅲ期14例。兩組患者一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法 對照組給予VAD方案治療：長春新堿0.4mg靜注第1～4天，多柔比星10mg靜注第1～4天，地塞米松40mg口服第1～4、9～12、17～20天，28d為一療程。試驗組給予多柔比星脂質體注射液和沙利度胺治療：每個療程第1～4天靜注多柔比星脂質體10mg／d，沙利度胺200mg／d口服，28d為一療程。兩組均治療4個療程，同時予以對癥支持治療，根據患者前一個治療周期的不良反應發生情況，必要時推遲下一治療周期開始時間。

3 觀察指標 觀察記錄試驗組及對照組血紅蛋白濃度、血M蛋白量、骨髓漿細胞變化及不良反應發生情況。

4 療效評價標準 所有患者在4個療程結束后，根據M蛋白量及骨髓漿細胞變化情況進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和無效；其中，患者的血液和尿液中無M蛋白，且骨髓涂片分類中漿細胞比例低于5%即為完全緩解；患者的血液和尿液中M蛋白減少，骨髓涂片中漿細胞比例和直徑減少，且減少幅度均≥50%即為部分緩解；患者血液和尿液中的M蛋白和漿細胞比例減少＜50%即為穩定；患者血液和尿液中的M蛋白無改變或增加即為無效。并計算有效率（RR）＝（CR＋PR）／總例數×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）／總例數×100%［12］。

5 統計學方法 選用SPSS13.0統計學軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用卡方（χ2）檢驗；P＜0.05認為差異有統計學意義。

結 果

1 試驗組與對照組患者治療后理化指標比較經4個療程治療后，試驗組血紅蛋白濃度高于對照組，試驗組M蛋白量及骨髓漿細胞比例均低于對照組，各項理化指標均較對照組有明顯改善，差異有統計學意義（t＝6.044，3.690，8.311，P 均＜0.05），見表1。

表1 試驗組與對照組患者治療后理化指標比較（±s）

表1 試驗組與對照組患者治療后理化指標比較（±s）

組 別 n 血紅蛋白濃度（g／L）血M蛋白（g／L）骨髓漿細胞（%）試驗組 54 105.15±19.52 25.36±21.71 13.04±11.92對照組 54 85.16±14.48 41.18±22.83 36.82±17.32 t值 — 6.044 3.690 8.311 P 值 — ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2 試驗組與對照組臨床療效比較 經4個療程治療后，試驗組的治療有效率及疾病控制率分別為74.1%和85.2%，對照組的治療有效率及疾病控制率分別為38.9%和51.9%。試驗組的治療有效率及疾病控制率均顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2＝25.207、14.951；P 均＜0.05），見表2。

3 試驗組與對照組在治療過程中不良反應發生情況比較 在治療期間兩組患者未發生嚴重不良反應，不良反應程度均可耐受，給予相應對癥支持治療后均能緩解。試驗組及對照組在白細胞減少和胃腸道反應發生率的差異無統計學意義（χ2＝3.640、2.534；P均＞0.05）。試驗組的血小板減少、脫發、皮疹的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2＝6.015、10.007、9.195；P 均＜0.05）。見表3。

表2 試驗組與對照組臨床療效比較［例（%）］

表3 試驗組與對照組在治療過程中不良反應發生情況比較［例（%）］

討 論

多發性骨髓瘤是造血系統常見的惡性腫瘤，其發病率約占造血系統腫瘤的10%。該病好發于中老年人，男性多于女性。病因尚未明確，物理、化學、生物因素以及遺傳傾向性被認為與之相關，但其中的機制有待進一步明確。多發性骨髓瘤作為一種血液系統惡性腫瘤，現階段尚無法治愈，其不僅會對正常免疫球蛋白生長產生抑制，增大細菌性感染易感性，還可誘發貧血、高鈣血癥、腎臟損害及多發性溶骨性損害等，最終大多數患者多死于病情終末期或者由于化療導致的嚴重副反應與化療后感染，如肝腎功能衰竭、心力衰竭等，所以選用合理、有效的治療方式對挽救患者生命具有十分重要的意義。

就以往來看，臨床上對于該病的治療以化療為主，化療僅能緩解臨床癥狀，延長患者生存期，而無法治愈該病，由于化療過程中腫瘤細胞常產生耐藥性，且該病多為中老年患者，對化療的耐受性差，使得化療療效不甚滿意。沙利度胺作為第一個用于治療腫瘤的抗新生血管藥物，臨床上常用于治療多發性骨髓瘤。研究顯示沙利度胺可調節血管內皮細胞黏附分子的表達，從而抑制腫瘤細胞的生長。其與細胞毒藥物聯合可顯著提高治療多發性骨髓瘤的療效。多柔比星又稱阿霉素，是臨床上廣泛應用的廣譜抗腫瘤藥物，可抑制RNA、DNA和蛋白的合成，同時因其細胞毒性，可引起多器官系統的毒副作用，常見的有脫發、骨髓抑制、口腔潰瘍、惡心嘔吐等［13－14］。鹽酸多柔比星脂質體是多柔比星的一種脂質體制劑，通過聚乙二醇化（PEG化），將鹽酸多柔比星包封于PEG化脂質體中，可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統識別，延長其在血液循環中的時間［15］。與多柔比星相比，脂質體制劑具有高血藥濃度和腫瘤靶向作用，用相同的藥量就能獲得較高療效，且通過改變吸收、分布和利用降低其毒性反應，抗腫瘤作用較多柔比星更好［16－17］。沙利度胺作用機制較為復雜，其多通過抑制血管內皮生長因子和骨髓細胞分泌成纖維因子抑制血管新生，抑制基質細胞分泌腫瘤壞死因子，使骨髓瘤細胞生長延緩，并通過改變細胞間粘附因子表達與刺激細胞毒細胞介導免疫效應。本研究數據表明，經4個療程治療后，試驗組血紅蛋白濃度明顯高于對照組，M蛋白量及骨髓漿細胞比例均低于對照組，各項理化指標均較對照組有明顯改善，試驗組的治療有效率及疾病控制率分別為74.1%和85.2%，均顯著高于對照組。說明多柔比星脂質體注射液和沙利度胺治療多發性骨髓瘤療效優于VAD化療方案，完全緩解率可達46.3%。在治療期間兩組患者未發生嚴重不良反應，不良反應主要為脫發、血小板減少、白細胞減少和胃腸道反應如惡心、嘔吐、腹瀉等，不良反應程度均可耐受，給予相應對癥支持治療后均能緩解。試驗組及對照組在白細胞減少和胃腸道反應發生率的差異無統計學意義。但試驗組的血小板減少、脫發、皮疹的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義。說明多柔比星脂質體聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤的不良反應發生率低于VAD化療方案。相關研究證實，多柔比星脂質體制劑相比普通制劑具有高血藥濃度和腫瘤靶向作用，用相同的藥量就能獲得較高療效，且通過改變吸收、分布和利用降低其毒性反應［18－19］。

綜上所述，多柔比星脂質體聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤療效優于VAD化療方案，且能降低化療不良反應發生率，安全性較好，具有良好的療效。