越鞠丸治療抑郁癥隨機雙盲對照試驗的病證結合研究＊

張煜萱，夏友春，崔 博，鄒之璐，陳 剛＊＊，王浩森＊＊

（1. 南京中醫藥大學基礎醫學院轉化系統生物學與神經科學研究中心中醫腦病重點實驗室 南京 210023；2. 泰州市第四人民醫院 泰州 225300；3. 暨南大學中醫學院腦病個性化防治跨學科研究所 廣州 510632；4. 湖北中醫藥大學 武漢 430065）

抑郁癥（Depression）是一種常見的精神疾病，給家庭和社會造成了巨大的危害，抑郁癥狀嚴重者可能出現妄想、幻覺、自殺等嚴重危害身心的消極行為[1]。據研究統計，抑郁癥在全球的發病率為11%，有高達3.5億人次患有抑郁癥，在中國，大約有3600 萬抑郁癥患者[2]。以整體觀念和辨證論治為特點的中醫理論,在治療抑郁癥方面具有起效快、安全優效、副作用低等獨特優勢。病證結合是中西醫治療優勢的結合，辨病可掌握疾病變化的全過程，辨證可相對界定當前病位與病性。病證結合強調探索疾病的基本病機，重視辨證論治，著重辨識疾病的癥狀[3]。因此，從病證結合角度，檢測患者在使用對證中藥前后改變過程，可以探知中醫證候變化與疾病治療的相互關系，提高中醫藥在臨床應用的可重復性可預見性。

越鞠丸是治療郁證的經典方劑，由朱丹溪首創，香附、蒼術、神曲、川芎、梔子配伍成方，主要針對中醫郁證的氣血火等實證[4]。任荔等實驗發現越鞠丸石油醚部位可以快速起到抗抑郁的作用，且與BDNF、TrkB的蛋白表達上調有關[5]。Hailou Zhang、Tao W 等發現越鞠丸主要起到抗抑郁作用的成分為梔子[6]，梔子的主要成分為梔子油[7]，且與BDNF的表達升高有關。朱丹丹、張煜萱等前期的臨床試驗發現，越鞠丸具有改善抑郁癥狀的作用[8]，且在服藥后第7 天有升高血清BDNF 水平的作用[9]。由于前期越鞠丸臨床研究[8]是與氟西?。ò賾n解）結合進行，且觀察時間較短。根據中醫理論，越鞠丸對實證具有更好的效果，但是這還沒有通過臨床試驗進行驗證，且其與抑郁癥療效的關系也沒有通過研究來檢驗。本試驗采用隨機雙盲對照方法，在研究抑郁癥狀改善的同時，研究越鞠丸對中醫證候的作用。因此，本研究通過隨機雙盲平行對照試驗，檢測單用越鞠丸治療后的早期和持久效果，及其與中醫郁證證候改善的關系，以臨床上廣泛使用的艾司西酞普蘭作為對照，進行相關檢測。本臨床試驗通過泰州第四人民醫院倫理委員會倫理審查（批件號：2016-EC/TZFH-006），在中國臨床實驗注冊中心進行注冊（注冊號：ChiCTR1900021114）。

1 一般資料

1.1 入組標準

病例來自泰州市第四人民醫院精神科門診患者，根據《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3 版（CCMD-3）的診斷標準[7]，診斷為首次發作的抑郁癥患者?；颊呷虢M年齡為18 歲至75 歲，且漢密爾頓抑郁量表（24項）評分≥20分[10]。近1周內未使用過治療抑郁的中藥（包括養心安神類中成藥及湯劑）、西藥（百憂解、來士普，博樂欣等）者，或在短期（3-5天）內服用過以上藥物的患者。患者愿意接受28天治療者，受試者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 排除標準

有自殺傾向抑郁癥患者，即漢密爾頓抑郁量表第3 項評分≥2 分的患者；患有抑郁癥以外的其他精神疾病的患者；由外界環境干擾因素或顱腦外傷從而引起抑郁癥的患者；妊娠或哺乳期的女性患者；有藥物過敏史的患者；年齡不符合標準的患者（18 周歲以下或75周歲以上）；合并患有心血管、肺肝腎和造血系統等嚴重原發疾病的患者，或嚴重腦器質性疾病的患者，以及其他精神病的患者；酗酒的患者，精神活性物質、藥物濫用者和依賴者(含安眠藥)；不符合納入標準，不能按規定按時用藥，無法判斷療效，因資料不全等影響治療效果評判和安全性判斷的患者；因意識、語言障礙、智力、文化水平不足（初中以下學歷）導致無法理解量表內容者。

1.3 試驗程序

病人掛號到精神科，由主任醫師診斷其是否患有抑郁癥，并使用漢密爾頓抑郁量表對患者進行評分，對符合納入標準的患者告知臨床試驗信息，取得患者知情同意后，根據患者入組順序隨機分組?；颊甙凑諘r間要求復診，量表評判。為保證隨機雙盲對照，主任醫師、藥劑師、患者均不知其分組情況。

1.4 治療方法

1.4.1 試驗藥品

越鞠丸，江蘇七〇七天然制藥有限公司；艾司西酞普蘭，山東京衛制藥有限公司。

1.4.2 給藥方法

（1） 越鞠丸組

第1 周服用越鞠丸23 g/天，一日一次。用藥7 天。第2-4 周服用越鞠丸12 g/天，一日一次。用藥21 天。并加服艾司西酞普蘭安慰劑，安慰劑外觀形狀、味道與艾司西酞普蘭一致。

（2） 艾司西酞普蘭組

10 mg/天，一日 2 次，每次 5 mg，并加服越鞠丸安慰劑，安慰劑外觀形狀、味道與越鞠丸一致。

1.5 觀察項目

量表評判醫生使用交談、觀察的方式進行量表測評，越鞠丸組、艾司西酞普蘭組患者在治療前后的第7、14、28 天使用《漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）》進行抗抑郁療效評定，在治療前及治療后第28 天使用《郁癥中醫證候分型量表》進行證候分類與判定。

1.6 療效評價

1.6.1 抑郁癥狀改善療效評價

2 組患者通過《漢密爾頓24 項抑郁量表（HAMD-24）》量化評分，在治療前以及治療后的第7 天、14 天、28 天，采用HAMD 的減分率作為療效觀察指標，減分率=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。HAMD 減分率≥75%為痊愈；HAMD 減分率≥50%為顯著進步；HAMD 減分率≥25%為進步；HAMD 減分率＜25%為無效[8]。

1.7 統計學處理

統計分析通過使用SPSS 17.0軟件完成，一般計量資料用表示，組內差異通過單因素重復測量方差分析進行，組間差異通過t檢驗進行。

2 研究結果

表1 兩組患者一般資料

表2 兩組患者治療前后HAMD評分、HAMD減分率評分比較（）

表2 兩組患者治療前后HAMD評分、HAMD減分率評分比較（）

注：與同組治療前比較，*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，***P ＜ 0.001

HAMD減分率/%無25.05±4.27 41.03±3.86 52.48±3.92無15.10±2.69 31.46±3.41 49.88±3.93組別越鞠丸組例數18艾司西酞普蘭組18時間治療前治療后第7天治療后第14天治療后第28天治療前治療后第7天治療后第14天治療后第28天HAMD-24評分35.33±3.15 26.33±3.13***20.83±2.89***18.17±2.46***35.50±3.46 30.17±3.23***24.72±3.19***18.44±3.04***

表3 2組患者服藥前后證候因子分比較（）

表3 2組患者服藥前后證候因子分比較（）

注：與同組治療前比較,*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，***P ＜ 0.001；與艾司西酞普蘭組比較，#P ＜ 0.05

第28天2.07±0.59*1.56±0.35 2.24±0.53 1.72±0.48*1.76±0.49*9.35±0.84***組別時間肝氣郁結因子分心脾兩虛因子分氣結痰阻因子分脾腎陽虛因子分氣郁化火因子分總因子分越鞠丸組治療前2.44±0.65 1.59±0.53 2.21±0.50 1.86±0.42 2.04±0.45 10.15±0.78第28天2.13±0.56*1.52±0.38 1.92±0.53**##1.81±0.44 1.85±0.46**9.22±0.77***艾司西酞普蘭組治療前2.33±0.64 1.58±0.44 2.31±0.57 1.88±0.47 1.93±0.50 10.73±0.79

2.1 病例一般資料

依據入組標準及排除標準，共納入患者36 例，其中越鞠丸組患者18 例，艾司西酞普蘭組患者18 例。此2 組患者在年齡、性別、基線HAMD-24 評分方面比較統計無統計學意義（表1）。

2.2 療效分析

HAMD-24 的重復測量方差分析結果顯示，越鞠丸組與艾司西酞普蘭組在不同時間均有顯著差異，兩組組別無顯著差異，時間與組別沒有交互作用。兩組患者的HAMD-24 的單因素重復測量方差分析結果顯示，越鞠丸組患者在服藥后的第7 天與治療前相比有顯著差異（P＜ 0.05），且一直持續到第 28 天（P＜0.05）。同樣，艾司西酞普蘭組患者在服藥后的第7 天與基線相比有差異（P＜0.05），且一直持續到第28 天（P＜ 0.05）。

以治療后第28 天的HAMD-24 減分率評定療效。越鞠丸組痊愈2 例，顯著進步9 例，進步7 例，無效0例。艾司西酞普蘭組痊愈3 例，顯著進步5 例，進步10例，無效0例（表2）。

2.3 證候因子分分析

本試驗使用《郁證中醫辨證分型量表》將患者的證候要素進行分類總結，可得到肝氣郁結、心脾兩虛、氣結痰阻、脾腎陽虛、氣郁化火五種證候因子分。證候因子分越高，則患者該證候的癥狀越明顯；證候因子分下降則體現患者該證候的癥狀改善，則患者相對應的抑郁癥狀改善。越鞠丸組患者服藥28天后，肝氣郁結因子分、氣結痰阻因子分、氣郁化火因子分顯著下降（P＜0.05）；艾司西酞普蘭組患者服藥28天后，肝氣郁結因子分、脾腎陽虛因子分、氣郁化火因子分顯著下降（P＜ 0.05）（表3、圖1）。試驗結果證明，越鞠丸治抑郁癥患者療實證具有顯著的治療效果，對于虛證的治療效果沒有顯著性。

3 討論

《丹溪心法·卷三·六郁五十二》云：“越鞠丸，解諸郁。又名芎術丸。蒼術，香附，撫芎，神曲，梔子。各等分。上為末，水丸如豆大?！盵11]越鞠丸中，香附作為君藥，有行氣解郁的功效，治氣郁，以川芎、香附、梔子、蒼術、神曲作為配伍，起到以五藥化六郁，調暢氣機的功效[12]。蒲輔舟先生曾說：“郁之為病，人多忽視，多以郁為虛，惟丹溪首創五郁六郁治，越鞠丸最好。”因此，越鞠丸在治療氣郁、血郁、火郁、濕郁、食郁均有作用，可應用在不同證型的抑郁癥臨床治療上，但仍應以實證為主。越鞠丸中有關成分的抗抑郁研究很多，如蔣麟發現川芎與梔子主要發揮作用[13]；Hailou Zhang、Tao W 等發現越鞠丸主要起到抗抑郁作用的成分為梔子[6]，梔子的主要成分為梔子油[7]；Tian Junsheng等發現梔子中起到更好抗抑郁作用的成分為尼京平[14]。本隨機雙盲對照試驗是在前期的越鞠丸隨機雙盲對照臨床試驗[8]3基礎上設計的，前期結果證明，氟西汀與越鞠丸合用組在服藥后的第3天，與對照組或服藥前比，都有明顯的改善。艾司西酞普蘭是一線抗抑郁藥物，具有良好的效果及安全性。Meta 分析結果顯示，艾司西酞普蘭治療抑郁癥的有效率為69.27%[13]，故本研究以艾司西酞普蘭作為對照。本試驗越鞠丸組在服藥后第7 天抑郁癥狀起到了改善，并持續至第4 周，發現越鞠丸的抗抑郁作用，與艾司西酞普蘭類似。

圖1 兩組患者治療前后證候因子分比較

中醫證候是對已經發生的疾病原因、部位、性質、演變動態的探究，探究中醫證候的變化可展現疾病的動態變化趨勢[14]。由于中醫證候體現了疾病的動態變化，所以掌握中醫證候對臨床的“既病防變”具有研究意義，同時也可指導臨床上疾病的傳變轉化、轉化規律進行研究[15]。因此，掌握疾病中醫證候的變化規律不僅有益于中藥臨床治療，西藥的臨床治療后疾病的動態變化也可體現在證候變化上。肝氣郁結證、氣結痰阻證、氣郁化火證皆是中醫所論“實證所致之病”，如肝氣郁結證為氣郁所致，氣結痰阻證為痰、氣二實證所致，氣郁化火證為氣、火實證所致。因此，此三證為氣、痰、火所致之病，而越鞠丸以五藥化六郁，其實證自解，其病而愈。越鞠丸多以調通實證為主，而對于虛證的補益之法有所不足。本研究首次使用病證結合的方法探求中西藥對抑郁癥及中醫證候的作用，在檢驗越鞠丸治療抑郁癥中醫證候的同時，獲得艾司西酞普蘭對中醫證候的改善信息。研究結果表明，越鞠丸顯著改善患者肝氣郁結證、氣結痰阻證、氣郁化火證作用，符合中醫理論預期。另外，越鞠丸對虛證特征明顯患者的抑郁癥治療也有效，提示其具有廣泛的治療抑郁癥疾病的作用。本研究通過臨床試驗的方法驗證了傳統中醫理論，對不同證候的抑郁癥患者的臨床用藥具有指導意義。因此，對中醫證候本質的探究需要多角度、更科學的方法來研究。本研究使用病證結合的方法，尋求抑郁證治療的內在規律，有助于拓寬思路，下一步可在抑郁癥治療早期依據證候進行藥物的選擇，從而提高研究水平和治療水平。