夜發性額葉癲癇2例報告并文獻復習

[摘要]目的 探討夜發性額葉癲癇的臨床特征和診斷。

方法報告2例夜發性額葉癲癇病例，并復習相關文獻，總結其病因、發病機制、臨床特點及診治經驗。

結果本文2例病人以罕見的夜發性窒息感為先兆，出現過度運動和自動癥，并繼發全面性發作。神經影像和動態腦電圖檢查未見明顯異常，易誤診為異態睡眠、假性發作等。經長程視頻腦電圖監測明確診斷。抗癲癇藥治療效果好。

結論夜發性額葉癲癇發作形式多樣，長程視頻腦電圖監測是確診本病的關鍵。

[關鍵詞]癲癇，額葉;夜間性突發性張力障礙;腦電描記術;病例報告

[中圖分類號]R742.1

[文獻標志碼]B

[文章編號]2096-5532（2020）01-0116-03

夜發性額葉癲癇（NFLE）是主要在睡眠中發作的局灶性癲癇，表現為復雜的行為動作或肌張力障礙姿勢[1]，占夜間運動障礙的13%，占耐藥的局灶性癲癇的6.3%[2]。睡眠中出現的發作性癥狀不易覺察，僅依賴病史很難與睡眠障礙、假性發作等相鑒別，如果神經影像和腦電圖檢查也無異常，診斷就更困難。以夜發性窒息感為先兆癥狀的NFLE，國內外鮮有報道，本文報告2例并復習相關文獻，旨在提高臨床醫生對該病的認識。

1病例報告

例1，男，14歲。因“睡眠中發作性窒息感、蹦跳8年”于2013年8月就診。有2次蹦跳時意識喪失，四肢抽搐。出生史和家族史無異常，發育、智力均正常。白天嗜睡。多次動態腦電圖和顱腦MRI薄層掃描（4mm）檢查均無異常。24h視頻腦電圖監測記錄到11次慣常發作：在NREM1期或2期醒來，大口喘氣，坐起，左手拍打胸部，頭眼右斜，雙眼瞼肌陣攣，隨即右手按雙眼，雙腿互搓，然后下床、蹦跳、拍打胸部，約2min后再入睡，次日能回憶發作過程（圖1A）。腦電圖（含蝶骨電極）：發作間期無異常;臨床發作前數秒，前額導區見低波幅快波節律。符合NFLE特征。給予丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）每晚1.5g、奧卡西平每天0.9g治療，近3年偶有發作，僅憋醒或伴眨眼，不再蹦跳。

例2，男，35歲。因“夜發性窒息感8個月”于2014年11月就診。曾有憋醒后雙手揮舞亂打，不足1min，醒后只記得憋醒;另有1次發作時伴意識喪失、四肢抽搐。有頭外傷史，無家族史。查體無異常。顱腦MRI及PET-CT檢查無異常。多導睡眠監測無低通氣發生。24h視頻腦電圖監測到2次發作：NREM2期睡眠中，病人大口喘氣，左手在床上摸索，舔嘴，右手摸臉，然后睜眼、坐起、大口喘氣、端杯喝水，1min后再入睡（圖1B）。醒后能回憶摸臉之后的動作。腦電圖檢查：發作間期前額導區見數次慢波節律（圖2A）;臨床發作前數秒，前額導區見低波幅快波節律（圖2B）。診斷為NFLE。給予卡馬西平每天0.8g治療，已3年無發作。

2討論

本文2例病人雖然起病年齡和發作形式不同，但均于NREM1、2期先出現窒息感，之后出現運動性發作，發作刻板，時間短促，意識至少部分保留，均繼發過全面性發作。通過長程視頻腦電圖監測，診斷為NFLE。抗癲癇藥物治療效果好。

NFLE病因復雜，包括癥狀性、遺傳性和隱源性。Ⅱ型局灶性皮質發育不良（FCD）是癥狀性NFLE最常見的原因。其可能的機制為：異形神經元和氣球樣細胞與異常γ-氨基丁酸能環路連接，促使神經元過度興奮，電活動快速傳播[3]。少數NFLE為常染色體顯性遺傳NFLE（ADNFLE）。已報道的6個突變基因中，有3個編碼配體門控型離子通道的神經元煙堿型乙酰膽堿受體（nAchR）的亞單位。膽堿能神經元在皮質和丘腦水平調節覺醒、睡眠。體外研究顯示，突變后乙酰膽堿敏感性增加[4]，膽堿能通路反應性增高[5]。此外，編碼鈉離子門控鉀離子通道亞單位1（KCNT1）的基因突變，和促腎上腺皮質激素釋放激素前體區的基因突變，也與ADNFLE有關。最近研究發現，生物節律基因（LOCK）表達缺陷時，睡眠中也容易發生癲癇[6]。

NFLE與睡眠相關的機制尚不明確。有研究者推測，覺醒時，致癇灶將正常的丘腦皮質震蕩易化為病理性震蕩，導致局灶性癲癇發作[7]。丘腦-皮質的相互作用在NREM期高度同步化，而在REM期失活最顯著[8]。因此，癲癇多發生在NREM期。本文中的2例病人均無家族史，屬于散發NFLE，這也是NFLE最常見的形式。

遺傳與散發NFLE的臨床和腦電特征相似：起病均多見于20歲前，發作頻率高，成年后發作減少;其臨床表現為持續時間和復雜程度各異的發作，從短暫的運動性發作到過度運動發作，有的發作后還有復雜走動行為，這些臨床特征均與睡眠相關[9];97%的發作發生于NREM1期和2期，偶見于清醒期[7]。NFLE癥狀的復雜多變，緣于放電時程和傳播部位不同。不對稱的強直和肌張力障礙姿勢提示病變累及補充運動區，過度運動自動癥和復雜運動動作提示病變可能累及額極、額前部中間區，自主神經征可見于前額極、眶額和島蓋病變，頭眼轉向對側見于前額極病變，自動癥見于眶額部病變，而恐懼和癲癇性夢游則與扣帶回前部、眶極及顳葉病變有關[7]。窒息感屬于自主神經癥狀，推測例1病變累及左額極，例2病變累及額極或眶額部。

NFLE發作間期甚至發作期的頭皮腦電檢測都很難發現異常，尤其是源于額葉內側等深部皮質的病灶，即使記錄到放電，因放電易傳導，也很難定位，加之神經影像檢查也多無異常[7，10]，因此，如果能記錄到特征性發作，就可以診斷本病[9，11]。診斷分為可能診斷、很可能診斷和明確診斷。可能診斷：目擊者描述出核心臨床特征;很可能診斷：視頻記錄到過度運動發作;明確診斷：視頻腦電圖記錄到刻板的發作（1～2次），以及發作期和發作間期的癲癇樣異常[12]。

NFLE需要和各種睡眠相關的疾病進行鑒別，包括異態睡眠和額葉外癲癇。NFLE常缺乏典型的驚厥發作，反而出現類似NREM和REM異態睡眠的行為異常，加之NFLE病人及其健康親屬常合并異態睡眠[13]，兩者的鑒別更難[3]。此外，顳葉、島葉等額葉外癲癇也可出現睡眠相關的復雜運動性發作。先兆有利于判定起源部位：上腹部感覺異常、聽覺異常和似曾相識感提示顳葉癲癇，咽喉感覺異常、構音障礙、唾液分泌過多、彌散或局限的皮膚不適感提示鰓蓋或島葉癲癇[14]。事實上，頭皮腦電很難明確癲癇起源，立體定向腦電圖（SEEG）證實，30%的藥物難治性NFLE實際為額葉外癲癇[14]。為此，2014年專家們提出了“睡眠相關的過度運動性癲癇（SHE）”一詞，突出了癲癇發作的癥狀學特征，而不深究其病因和起源部位，SHE既包含額葉癲癇，也包含額葉外癲癇[15]。SHE正逐漸取代NFLE。本文2例病人腦電圖檢查，僅在發作初期前額區出現低電壓去同步化快波節律，未行SEEG檢查，診斷為SHE更嚴謹。當然，夜發的窒息感也要與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、假性發作、心力衰竭、胃食管反流和驚恐發作等相鑒別，而長程視頻腦電圖和視頻多導睡眠監測是鑒別診斷的關鍵。

NFLE的藥物治療效果比較理想。有文獻報道，卡馬西平、奧卡西平以及托吡酯等單藥或添加治療，僅需睡前服用，就能使多數病人的發作明顯減少[3，16]。而乙酰唑胺和奎尼丁對部分ADNFLE有效，可能與阻滯異常的離子通道有關[17-18]。有的ADNFLE病人對尼古丁敏感，提示該類病人覺醒通路的尼古丁通路缺陷[3]。約1/3發作頻繁的NFLE病人耐藥，如果能手術治療，則不僅可以減輕癲癇發作，還能改善癲癇相關的睡眠障礙[7，15]。

綜上所述，NFLE的病因和發病機制復雜，基于額葉受累部位的神經元網絡，出現相應的運動、情感等發作性臨床癥狀。長程視頻腦電圖檢查是確診本病、并與各種睡眠相關性疾病進行鑒別的關鍵。雖然有小部分病人出現耐藥，但總體上NFLE抗癲癇藥物治療效果較好，病人預后相對良好。未來，NFLE一詞會被更嚴謹的SHE取代。

[參考文獻]

[1]TINUPERP，BISULLIF.Fromnocturnalfrontallobeepilepsytosleep-relatedhypermotorepilepsy：a35-yeardiagnosticchallenge[J].Seizure，2017，44：87-92.

[2]PROVINIF，PLAZZIG，TINUPERP，etal.Nocturnalfrontallobeepilepsy：aclinicalandpolygraphicoverviewof100consecutivecases[J].Brain：aJournalofNeurology，1999，122（Pt6）：1017-1031.

[3]NOBILIL，PROSERPIOP，COMBIR，etal.Nocturnalfrontallobeepilepsy[J].CurrentNeurologyNeuroscienceReports，2014，14（2）：424-435.

[4]MARINIC，GUERRINIR.Theroleofthenicotinicacetylcholinereceptorsinsleep-relatedepilepsy[J].BiochemicalPharmacology，2007，74（8）：1308-1314.

[5]PICARDF，BRUELD，SERVENTD，etal.AlterationoftheinvivonicotinicreceptordensityinADNFLEpatients：aPETstudy[J].Brain：aJournalofNeurology，2006，129（Pt8）：2047-2060.

[6]LIPJ，FUXQ，SMITHNA，etal.LossofCLOCKResultsindysfunctionofbraincircuitsunderlyingfocalepilepsy[J].Neuron，2017，96（2）：387-401.

[7]NOBILIL，FRANCIONES，MAIR，etal.Surgicaltreatmentofdrug-resistantnocturnalfrontallobeepilepsy[J].Brain：aJournalofNeurology，2007，130（Pt2）：561-573.

[8]SICLARIF，NOBILIL，LORUSSOG，etal.Stimulus-induced，sleep-bound，focalseizures：acasereport[J].Sleep，2011，34（12）：1727-1730.

[9]MANNIR，TERZAGHIM，REPETTOA.TheFLEPscaleindiagnosingnocturnalfrontallobeepilepsy，NREMandREMparasomnias：datafromatertiarysleepandepilepsyunit[J].Epilepsia，2008，49（9）：1581-1585.

[10]LICCHETTAL，BISULLIF，VIGNATELLIL，etal.Sleep-relatedhypermotorepilepsy：long-termoutcomeinalargecohort[J].Neurology，2017，88（1）：70-77.

[11]MANNIR，TERZAGHIM，ZAMBRELLIE.REMsleepbehaviordisorderandepilepticphenomena：clinicalaspectsofthecomorbidity[J].Epilepsia，2006，47（Suppl5）：78-81.

[12]TINUPERP，BISULLIF，CROSSJH，etal.Definitionanddiagnosticcriteriaofsleep-relatedhypermotorepilepsy[J].Neurology，2016，86（19）：1834-1842.

[13]BISULLIF，VIGNATELLIL，NALDII，etal.Increasedfrequencyofarousalparasomniasinfamilieswithnocturnalfrontallobeepilepsy：acommonmechanism[J]？Epilepsia，2010，51（9）：1852-1860.

[14]PROSERPIOP，COSSUM，FRANCIONES，etal.Epilepticmotorbehaviorsduringsleep：anatomo-electro-clinicalfeatures[J].SleepMedicine，2011，12（Suppl2）：S33-S38.

[15]MENGHIV，BISULLIF，TINUPERP，etal.Sleep-relatedhypermotorepilepsy：prevalence，impactandmanagementstrategies[J].NatureandScienceofSleep，2018，10（10）：317-326.

[16]OLDANIA，MANCONIM，ZUCCONIM，etal.Topiramatetreatmentfornocturnalfrontallobeepilepsy[J].Seizure，2006，15（8）：649-652.

[17]VARADKARS，DUNCANJS，CROSSJH.Acetazolamideandautosomaldominantnocturnalfrontallobeepilepsy[J].Epilepsia，2003，44（7）：986-987.

[18]MCTAGUEA，NAIRU，MALHOTRAS，etal.ClinicalandmolecularcharacterizationofKCNT1-relatedsevereearly-onsetepilepsy[J].Neurology，2018，90（1）：e55-e66.

（本文編輯 馬偉平）