利拉魯肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血糖、血脂水平的影響

劉素青

(鄲城縣人民醫院 內分泌科，河南 周口 477150)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是臨床最為常見的糖尿病類型，T2DM患者胰島素分泌功能并未完全喪失，但存在胰島素利用障礙，是一種胰島素相對缺乏狀態[1]。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種應激性肝損傷，是指除去酒精和其他明確致肝損傷因素引發的肝細胞內脂肪大量堆積。隨著臨床研究的不斷深入，T2DM與NAFLD之間的關系也受到越來越多臨床工作者關注，NAFLD的發生與胰島素抵抗存在密切聯系，而T2DM患者多存在不同程度的胰島素抵抗，故T2DM患者NAFLD發生風險會明顯升高[2]。積極控制血糖、緩解胰島素抵抗問題對T2DM并發NAFLD患者的臨床治療是十分必要的。利拉魯肽是目前臨床應用較廣的降糖藥物，此次研究以2017年1月至2018年6月鄲城縣人民醫院收治的102例T2DM并發NAFLD患者為研究對象，探討利拉魯肽治療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料使用隨機數表法將2017年1月至2018年6月鄲城縣人民醫院收治的102例T2DM并發NAFLD患者分為對照組和觀察組，各51例。其中對照組男28例，女23例，年齡37～69歲，平均(54.27±6.94)歲，病程1～6 a，平均(3.04±0.74)a。觀察組男27例，女24例，年齡36～71歲，平均(54.43±6.78)歲，病程1～7 a，平均(3.11±0.81)a。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 納入標準(1)T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中臨床診斷標準[3]，FBG≥7.0 mmol·L-1，口服葡萄糖耐量試驗顯示口服75 g葡萄糖2 h后血糖≥11.1 mmol·L-1；(2)NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年更新版)》中關于NAFLD的診斷標準[4]，且經影像學檢查確診；(3)患者及其家屬簽署知情同意書；(4)治療依從性良好。

1.3 排除標準(1)臨床資料不全；(2)存在病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等其他類型肝病；(3)嚴重心肺功能不全；(4)每日酒精攝入量>20 g(女性)或40 g(男性)；(5)其他內分泌疾病；(6)糖尿病急性并發癥；(7)入組前3個月內出現過心腦血管事件；(8)精神障礙；(9)妊娠期、哺乳期女性；(10)藥物濫用史；(11)藥物過敏；(12)惡性腫瘤。

1.4 治療方法兩組患者入組后均接受護肝、糾正飲食等常規治療，對照組在常規治療基礎上加服二甲雙胍(石家莊市華新藥業有限責任公司，國藥準字H20060164)治療，藥物初始用量為每次0.5 g，每日1次，隨餐服用，3周內逐漸增加藥物用量至每次0.5 g，每日3次，并維持用藥。研究組患者在二甲雙胍治療的基礎上加用利拉魯肽(Novo Nordisk A/S，國藥準字J20160037)，初始劑量為每次0.6 mg，每日1次，皮下注射，2周后加量至每次1.2 mg，每日1次，繼續用藥2周后調整藥物用量至每次1.8 mg，每日1次。治療期間停用其他降糖藥物，連續用藥12周。

1.5 觀察指標檢測兩組治療前后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(two hours postprandial blood glucose，2 h PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)等血糖指標水平；依據治療前后空腹血胰島素(fasting blood insulin，FINS)水平計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)和胰島β-細胞功能指數(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，HOMA-β= 20×FINS /(FBG-3.5)；取兩組患者治療前后空腹靜脈血，檢測三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)等血脂水平指標；兩組患者治療前后均行B超檢查，評估其脂肪肝嚴重程度，輕度脂肪肝：近場回聲增強，遠場回聲衰減不明顯，肝內管狀結構可見；中度脂肪肝：前場回聲增強，后場回聲衰減，管狀結構模糊；重度脂肪肝：前場回聲增強，后場回聲衰減，管狀結構無法分辨。

2 結果

2.1 治療前后血糖指標水平比較兩組治療前FBG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平低于治療前，且觀察組治療后FBG、2 h PG、HbA1c水平低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；FBG—空腹血糖；2 h PG—餐后2 h血糖；HbA1c—糖化血紅蛋白。

2.2 治療前后胰島素敏感性比較兩組治療前HOMA-IR、HOMA-β水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后兩組HOMA-IR水平低于治療前，HOMA-β水平高于治療前，且觀察組治療后HOMA-IR水平低于對照組，HOMA-β水平高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后HOMA-IR和HOMA-β水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；HOMA-IR—胰島素抵抗指數；HOMA-β—胰島β-細胞功能指數。

2.3 治療前后血脂水平比較兩組治療前TG、TC、LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組TG、TC、LDL-C水平低于治療前，且觀察組治療后TG、TC、LDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

2.4 治療前后脂肪肝嚴重程度比較兩組治療前后脂肪肝嚴重程度分級差異無統計學意義(z=0.383，P=0.702)；治療后觀察組脂肪肝嚴重程度低于對照組，差異有統計學意義(z=2.101，P=0.036)。見表4。

表3 兩組治療前后血脂水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；TG—三酰甘油；TC—總膽固醇；LDL-C—低密度脂蛋白。

表4 兩組治療前后脂肪肝嚴重程度比較[n(%)]

3 討論

隨著近些年生活、飲食習慣不斷改變，T2DM和NAFLD發病率在不斷上升，且患者發病年齡在不斷降低，現已成影響全球居民生活質量的重要因素。現代醫學研究顯示胰島素抵抗與T2DM、NAFLD的發生存在密切聯系，且T2DM與NAFLD會相互促進，NAFLD患者多存在不同程度的脂質代謝功能紊亂，大量甘油三脂解離形成的游離脂肪酸會引發胰島素抵抗，從而誘使T2DM[5]。T2DM患者高血糖狀態亦會進一步加重胰島素抵抗，從而降低肝臟細胞分解脂肪能力，導致大量脂肪淤積在肝臟，最終導致NAFLD患者病情加重，如不及時控制還會引發肝功能損傷、肝臟纖維化、肝硬化甚至肝癌[6]。

控制血糖、血脂水平，改善胰島素抵抗問題是治療T2DM并發NAFLD的關鍵，但目前仍無治療該病的特異性藥物，二甲雙胍是臨床治療糖尿病的常用藥物，其主要通過降低肝糖異生和促進外周葡萄糖利用來發揮降糖作用。研究結果顯示，二甲雙胍可直接抑制二磷酸鳥苷合成，還可提高還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和磷酸腺苷依賴的蛋白激酶水平，從而抑制糖異生[7]。研究結果顯示，二甲雙胍用于T2DM合并NAFLD的治療亦有一定效果，相較于單純接受運動療法的對照組，加服二甲雙胍觀察組患者血清炎性因子、肝功能以及肝纖維化指標水平較低[8]。此次研究結果顯示，接受二甲雙胍治療的對照組治療后血糖、血脂指標水平均低治療前，這進一步證實二甲雙胍可有效改善T2DM并發NAFLD患者血糖血脂水平。但加用利拉魯肽治療的觀察組治療后FBG、2 h PG、HbA1c等血糖指標以及TG、TC、LDL-C等血脂指標水平均低于僅接受二甲雙胍治療的對照組，且觀察組治療后HOMA-IR水平低于A組，而HOMA-β水平較高，這表明觀察組患者治療后胰島素敏感性高于對照組，提示加用利拉魯肽可有效提高T2DM并發NAFLD的臨床治療效果。利拉魯肽是一種新型降糖藥物，其藥物實質為人胰高糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)類似物，GLP-1可通過葡萄糖依賴方式作用于胰島β細胞，刺激β細胞的增殖和分化，抑制β細胞凋亡，激活胰島素基因轉錄，提高胰島β細胞胰島素合成、分泌能力，不僅如此，GLP-1還可延緩胃排空，降低糖尿病患者食欲，對降低患者體質量亦有一定幫助[9]。利拉魯肽和二甲雙胍均有較好的降糖效果，但兩種藥物作用機制和作用位點不同，故兩者聯用可增強降糖、調脂作用，且利拉魯肽能促進β細胞分化，提高胰島素合成與分泌，可從根本緩解T2DM并發NAFLD患者的胰島素抵抗問題，從而加快患者康復。

綜上所述，利拉魯肽可有效改善T2DM并發NAFLD患者血糖、血脂水平，且能提高機體對胰島素的敏感性，可在臨床推廣。