孕中期血清中fβ-hCG、INH-A及uE3水平變化與妊娠期高血壓疾病的相關性

于俊杰，劉惠娜，趙先蘭

(鄭州大學第一附屬醫院 婦產科，河南 鄭州 450052)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是產科較為常見的妊娠期特發性疾病，也是導致母嬰發病和死亡的重要原因之一。HDP的病因目前還未明確，近年來研究表明其發病機制與胎盤滋養細胞功能異常及血管內皮細胞的損傷有關[1]。目前，孕中期進行血清標志物檢測已逐漸成為多家醫院婦產科的常規產檢項目，如能利用孕中期血清學篩查資源對其進行預測，不失為一種簡便、經濟的篩查方法。為此，本研究對在鄭州大學第一附屬醫院婦產科就診的30例HDP孕婦和同期79例健康體檢的孕婦資料進行回顧性分析，探討游離β-人絨毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotropin，fβ-hCG)、血漿抑制素A( inhibin A，INH-A)及雌三醇(estriol，uE3)的水平變化與HDP的相關性，為臨床上預測HDP的發生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年12月至2018年12月在鄭州大學第一附屬醫院婦產科就診的30例HDP孕婦(HDP組)和同期79例健康體檢的孕婦(正常妊娠組)資料進行回顧性分析。納入標準：年齡<35歲，單胎妊娠，胎兒無染色體及結構異常，黃種人，無不良嗜好，自然受孕。排除標準：多胎妊娠，流產，死胎，臨床資料缺失，失訪，心臟病，糖尿病，慢性肝、腎疾病，自身免疫性疾病等。入組時采集完整的病史并核實孕周，孕周按末次月經或超聲計算，隨訪至產后3個月，跟蹤新生兒結局。研究均獲得孕婦本人同意，并自愿簽署知情同意書。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 診斷標準HDP診斷標準嚴格按照謝幸主編的《婦產科學》第9版，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期和妊娠合并慢性高血壓。

1.3 標本收集選擇符合條件的孕婦，妊娠16～20周時抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清后置于2～8 ℃冰箱內保存，1周內檢測fβ-hCG、INH-A、uE3的水平。

1.4 實驗試劑與儀器采用時間分辨熒光免疫分析法，試劑由廣州市豐華生物工程有限公司生產，試驗由專人嚴格按照說明書進行操作。

1.5 觀察指標比較兩組孕婦血清fβ-hCG、INH-A、uE3水平，分析各血清指標與妊娠結局的相關性。

2 結果

2.1 兩組孕婦血清指標檢測水平HDP組fβ-hCG、INH-A水平高于正常妊娠組，uE3水平低于正常妊娠組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕中期血清fβ-hCG、INH-A、uE3水平 比較

注：fβ-hCG—β-人絨毛膜促性腺激素；INH-A—血漿抑制素A；uE3—雌三醇。

2.2 各血清指標與妊娠結局的相關性分析HDP組分娩孕周平均為(32.00±8.48)周，新生兒出生體質量平均為(1.75±0.66)kg，1 min Apgar評分平均為(8.72±2.37)分；正常妊娠組分娩孕周平均為(38.58±9.26)周，新生兒出生體質量平均為(3.66±2.01)kg，1 min Apgar評分平均為(9.36±3.21)分；孕16～20周時，血清fβ-hCG水平與新生兒1 min Apgar評分呈負相關(P<0.05)，即fβ-hCG水平越高，1 min Apgar評分越低；血清INH-A水平與新生兒出生體質量及1 min Apgar評分呈負相關(均P<0.05)，即INH-A水平越高，新生兒出生體質量越低，1 min Apgar評分越低；血清uE3水平與分娩孕周呈正相關(P<0.05)，即uE3水平越高，分娩孕周越大。見表2。

表2 各血清指標與妊娠結局的相關性分析

注：fβ-hCG—β-人絨毛膜促性腺激素；INH-A—血漿抑制素A；uE3—雌三醇。

3 討論

3.1 妊娠期胎盤的變化及機制胎盤是孕婦在妊娠期產生的一種特有器官，胎盤娩出后，孕婦HDP的癥狀可明顯緩解或治愈。顧瑋等[2]提出，葡萄胎及腹腔妊娠的孕婦也可發生子癇前期癥狀，胎盤滋養細胞恰恰是疾病發生的關鍵環節。HDP發病機制可能與“胎盤淺著床”這一學說有關[3]，即在正常的胎盤形成中，滋養葉細胞沿螺旋小動脈逆行浸潤，且逐漸替代螺旋小動脈管壁平滑肌細胞及內皮細胞，深達子宮壁淺肌層。HDP孕婦滋養細胞僅達蛻膜層，浸潤過淺導致螺旋小動脈重鑄不足，從而使胎盤血流量減少，胎盤缺血缺氧性改變，炎癥免疫過度被激活，血管內皮細胞受損從而引發疾病的發生。研究表明，當血管內皮細胞受損時，HDP孕婦中多種血清標志物水平也發生改變，且部分標志物水平的變化要早于臨床癥狀的出現[4]。因此，可采用多種血清標志物對HDP進行早期篩查，以期預測HDP的發生。

3.2 血清fβ-hCG與HDP的相關性HCG是分子量為36 700的一種糖蛋白，由α和β兩個亞單位組成。HCG與TSH 具有相同的α亞基，HCG可以與TSH的受體結合，從而刺激甲狀腺激素的分泌，但β亞基卻是HCG所特有的，且特異性很強，在血清中具有穩定性好，靈敏度高的特點[5]。β-hCG是由胎兒及胎盤共同合成，主要存在于合體滋養細胞中，由于胎盤滋養層直接與母血相通，孕婦血清β-hCG可直接反映胎盤的功能。研究表明，合體滋養層分泌的β-hCG水平在整個孕期都很低，但當胎盤缺血缺氧時，滋養葉細胞也出現缺血缺氧的癥狀，從而引起合體滋養層局部細胞變性壞死，而細胞滋養層發生增殖及分裂增加，且在72 h內增殖的細胞滋養層迅速變為合體滋養層，從而產生大量的HCG[6]。研究表明，妊娠15周時，子癇前期的發生與母體血清高水平的HCG有關[7]。本研究結果中，孕中期HDP組孕婦血清β-hCG水平高于正常妊娠組，且兩組間的差異有統計學意義，與上述理論相符。因此，當早期子宮-胎盤慢性缺血缺氧時，通過異常增高的HCG水平，可對HDP的發生作出早期預測，從而做好預防和疾病管理。

3.3 INH-A與HDP的相關性INH-A是由α和β兩種亞基組成的一種糖蛋白，在妊娠期間，主要來源于胎盤的合體滋養層[8]，能夠調節胎盤滋養細胞的分化和浸潤功能。在孕早期INH-A開始上升，孕10～12周達到高峰并逐漸下降，孕中期濃度基本保持不變。當胎盤缺血缺氧時，合體滋養層大量生成，釋放出更多的INH-A。本研究結果中，HDP組孕婦血清INH-A水平高于正常妊娠組，與上述理論相一致，驗證了INH-A可作為預測HDP發生的重要血清指標之一。

3.4 血清uE3與HDP的相關性雌激素是一種甾體激素，正常妊娠過程中，隨著孕周的增加，雌激素水平也不斷地上升。妊娠早期雌激素主要由卵巢黃體產生，妊娠10周以后主要由胎盤合成。胎盤合成的uE3不經孕婦的腎臟排泄，約90%來源于胚胎腎上腺，10%來源于母體，因此血清 uE3水平可用于判斷胎盤功能。在血液中，未與特異性蛋白結合的游離雌激素被組織所攝取，防止雌激素在肝中被分解，從而延長發揮雌激素的生物學效應，因而檢測血尿中的uE3在臨床上更有價值。研究表明，血清uE3水平的降低，預示著妊娠不良結局的發生，包括HDP的發生[9]。當出現HDP時，隨著孕婦血壓的增高，全身小血管痙攣導致血管管腔狹窄及胎盤血流灌注不足，胎盤功能嚴重受損，胎盤合成雌激素能力下降，進一步降低了uE3水平[10]。本研究結果亦顯示，孕16～20周時HDP組孕婦uE3水平較正常對照組降低，與上述研究一致。

3.5 fβ-hCG、INH-A及uE3與妊娠結局的相關性當出現HDP時，孕婦各臟器血流灌注減少，全身小血管痙攣，胎盤功能受到影響，由胎盤和胎兒分泌的物質也發生相應的變化，因此測定血清fβ-hCG、INH-A及uE3水平可在一定程度上反應胎盤功能，預測與不良妊娠結局的相關性。fβ-hCG可與子宮動脈內皮細胞和平滑肌細胞上的受體結合，降低血流阻力，對母胎有保護作用。INH-A與fβ-hCG關系密切，可能與INH-A與fβ-hCG都來自胎盤的合體滋養層有關，且INH-A可反饋調控胎盤局部調節軸中的GnRH和fβ-hCG等激素的釋放，從而影響胚胎生長發育[11]。血清uE3水平可判斷胎盤功能，當uE3水平下降時，預示著胎盤功能受損，胎兒預后不良。HDP可造成早產、宮內發育遲緩、增加低出生體質量兒的比例，同時對新生兒心血管系統、呼吸系統、內分泌系統、神經發育系統造成損害。本研究中，血清fβ-hCG水平與新生兒1 min Apgar評分呈負相關即fβ-hCG水平越高，1 min Apgar評分越低；血清INH-A水平與新生兒出生體質量及1 min Apgar評分呈負相關，即INH-A水平越高，新生兒出生體質量越低，1 min Apgar評分越低；血清uE3水平與分娩孕周呈正相關，即uE3水平越高，分娩孕周越大。對比兩組平均分娩孕周、新生兒體質量及1 min Apgar評分可知，HDP組的新生兒預后遠不如正常妊娠組。

綜上所述，fβ-hCG、INH-A及uE3對HDP的篩查均存在一定的預測價值，可為臨床工作中HDP的早發現提供參考。本研究仍有一些不足，首先，本研究樣本量較少，今后的研究需要大樣本數據。其次，本研究僅對血清指標進行單獨檢測，未對多種血清指標進行聯合檢測，篩查的敏感度和特異度都較低。在工作中，臨床醫生應聯合其他血清標志物及彩色多普勒超聲等輔助檢查，提高篩查的敏感度和特異度，盡可能做到HDP的早發現、早干預、早治療。