11例妊娠或產褥期重癥結核病患者的臨床治療效果分析

康怡 傅滿姣

目前，全球結核病防治形勢依然嚴峻，雖然結核病診療技術發展迅速，但仍有1%～3%的患者進展為重癥結核病[1]。妊娠及分娩是導致女性罹患重癥結核病的重要誘因，如果處理不當可能引起母嬰的嚴重不良后果。本研究對長沙市中心醫院(肺科醫院)結核重癥科收治的11例妊娠或產褥期重癥結核病患者進行回顧性分析，以探討妊娠或產褥期重癥結核病的臨床特點及治療方案。

資料和方法

一、研究對象

選擇我科2017年9月至2019年9月收治的11例妊娠或產褥期重癥結核病患者，其中妊娠期患者9例，產褥期患者2例。患者年齡24～34歲，平均(28.45±4.70)歲；其中初產婦9例，經產婦2例；初治患者10例，復治患者1例；11例患者均為自然受孕。

二、納入標準

1. 診斷標準：結核病診斷參照中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會發布的《WS 288—2017肺結核診斷》[2]的標準。結核病分類參照中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會發布的《WS 196—2017結核病分類》[3]的標準，將結核病分為肺結核和肺外結核。其中，肺結核包括原發性肺結核、血行播散性肺結核、繼發性肺結核、氣管支氣管結核和結核性胸膜炎；肺外結核指結核病變發生在肺以外的器官和部位，包括淋巴結結核、結核性腦膜炎、結核性腹膜炎等。

2. 收治標準：根據國內學者發表的文獻[4-6]，我科將重癥結核病收治標準限定為：(1)嚴重結核病導致各器官衰竭；(2)結核病并發其他危重癥疾病；(3)結核病治療過程中出現嚴重并發癥。本組患者均同時符合上述標準，同時排除入住我科24 h內死亡或自動出院的患者。

3.相關定義：早期妊娠是指妊娠13周末之前，中期妊娠是指妊娠第14周至27周末，晚期妊娠是指妊娠第28周至分娩之前，產褥期是指分娩至分娩后42 d之間。基礎疾病是指發病前原本長期存在的疾病，并發癥是指結核病在發展過程中引起的另一種疾病或癥狀。治療好轉指結核病的癥狀體征減輕、檢驗檢查指標得到改善，但患者仍處于服藥期；治愈指患者的疾病完全得到控制，不需要再服藥。

三、研究內容

分別記錄患者的年齡、癥狀、妊娠分期、結核病類型、檢查方法、基礎疾病、并發癥、診斷依據、治療方案等資料，總結分析妊娠或產褥期重癥結核病的臨床特點、治療方案及母嬰健康狀況。

結 果

一、臨床情況

1.妊娠分期：按照發現結核病時的妊娠時期劃分，本組11例患者中早期妊娠患者2例，妊娠時間分別為9周和11周；中期妊娠患者4例，妊娠時間分別為19周、25周、26周和27周；晚期妊娠患者3例，妊娠時間分別為28周、31周和32周；產褥期患者2例，分別為產后8 d和產后10 d。見表1。

2.結核病類型：本組11例患者均為肺結核患者，其中10例為繼發性肺結核，4例為血行播散性肺結核，4例為結核性胸膜炎，4例為氣管支氣管結核。5例患者并發肺外結核，其中3例并發結核性腦膜炎，2例并發腸結核，1例并發結核性腹膜炎，1例并發腹腔淋巴結結核，1例并發盆腔結核，1例并發結核性心包炎。2例患者(例5和例6)為多器官結核。見表1。

3.基礎疾病及并發癥：入院時，本組患者中7例存在不同程度的營養不良，2例存在甲狀腺功能減退，1例存在系統性紅斑狼瘡，1例存在慢性肺原性心臟病(失代償期)等基礎疾病。在治療過程中，本組患者5例并發肝功能損傷，4例并發膿毒血癥或感染性休克，3例并發重癥肺炎，3例并發呼吸衰竭，1例并發大咯血，1例并發產后大出血。見表1。

4.臨床癥狀：11例患者中咳嗽8例，咳痰6例，氣促4例，胸痛2例，咯血(包括痰血)2例，納差9例，發熱7例，乏力5例，消瘦5例，盜汗4例，腹痛2例，頭痛2例，陰道出血2例，昏迷1例，休克1例。見表1。

二、輔助檢查

1.影像學檢查：11例患者入院前后均完善了頭部、胸部及腹部影像學檢查。11例胸部影像學檢查顯示均累及全肺或多個肺葉、肺段；其中，有空洞形成7例，繼發性肺結核10例，血行播散性肺結核4例，累及胸腔、氣管支氣管各4例，累及心包1例。頭部影像學檢查顯示累及腦膜、腦實質3例。腹部影像學檢查顯示累及腹膜、腸系膜、腸管、腹腔淋巴結、盆腔附件共3例。

2.實驗室檢查：11例肺結核患者均為3次痰/支氣管肺泡灌洗液抗酸染色涂片或2次痰/支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌快速培養陽性，其中2例氣管支氣管結核患者支氣管刷檢物抗酸染色涂片或分枝桿菌快速培養陽性；4例結核性胸膜炎、1例結核性腹膜炎及1例結核性心包炎患者的漿膜腔積液均為分枝桿菌快速培養陽性或TB-DNA檢測陽性；4例結核性腦膜炎患者腦脊液均為分枝桿菌快速培養陽性或TB-DNA檢測陽性；1例腸結核患者2次大便分枝桿菌快速培養陽性。

3.組織病理學檢查：2例氣管支氣管結核患者均存在氣管鏡下典型改變，且活檢病理檢查均符合結核改變；1例腹腔結核患者組織病理(手術切除腸組織及淋巴結)檢查符合結核改變；1例腸結核患者腸鏡活檢病理檢查符合結核改變；1例盆腔結核患者組織病理(手術切除全子宮+雙側輸卵管)檢查符合結核改變。

三、治療情況

(一)結核病治療情況

1.抗結核藥物治療：11例患者院外均診斷或擬診結核病，但未進行抗結核藥物治療，因病情危重由當地醫生建議或家屬要求直接轉入我科。5例患者入院即予以H-R-E-Z(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)四聯抗結核藥物治療，其中3例存在結核廣泛播散表現的患者加用氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星或莫西沙星)；1例因并發耐萬古霉素腸球菌感染加用了利奈唑胺；1例患者因出現肝損傷停用利福平和吡嗪酰胺，給予利福噴丁替代治療；1例患者因出現繼發性癲癇，停用異煙肼及莫西沙星。其余5例患者入院時并發肝損傷、1例患者對利福平過敏，均酌情棄用利福平或吡嗪酰胺，給予利福噴丁或左氧氟沙星/莫西沙星替代或補充治療，待肝功能好轉后逐步調整方案為H-R-E-Z。上述4例使用氟喹諾酮類藥物治療的患者均已明確選擇終止妊娠。同時，4例氣管支氣管結核患者均予以鏡下冷凍、電凝及局部給藥治療；4例結核性胸膜炎、1例結核性腹膜炎及3例結核性腦膜炎患者則通過胸腔穿刺、腹腔穿刺及腰椎穿刺予以腔內灌注治療。

2.治療結局：10例患者病情均逐步好轉，僅1例患者病情進展死亡；但在治療過程中，11例患者均出現了不同程度的肝腎損傷、發熱、皮疹、胃腸道反應、白細胞或血小板下降等藥物不良反應，故而多次調整用藥方案或暫停治療。本組患者平均住院時間超過2周；6例患者(例1、2、6、8、9、10)涉及多學科診療。

(二)產科治療情況

2例早期妊娠患者均行人工流產術適時終止妊娠。4例中期妊娠患者中，1例在專科治療的同時進行安胎治療，嚴密觀察妊娠狀況至足月分娩，母嬰情況良好；1例經專科治療后自身病情穩定，轉產科行人工流產術；1例在專科治療過程中自行流產并行清宮治療；另1例病情進展迅速，家屬放棄搶救，孕婦與胎兒均死亡。3例晚期妊娠患者中，1例在自身病情得到控制后足月行剖宮產，母嬰情況良好；另外2例早產，其中1例在入院時即已臨產，行急診剖宮產術，早產兒情況良好，入新生兒科觀察；1例在專科治療過程中出現陰道出血，轉產科行剖宮產術，但因產后大出血予以子宮局部縫扎術+雙側子宮動脈結扎術+子宮全切術+雙側輸卵管切除術+盆腔粘連松解術，母嬰均搶救成功，早產兒入新生兒科進一步治療。2例產褥期患者均為院外早產后轉入我院，未予特殊產科治療，未行母乳喂養，其新生兒均接受結核相關檢查，無結核感染表現，給予補種卡介苗。本組患者共娩出成活新生兒6名，僅2名為足月分娩，其中4名在妊娠期間隨母體接受了抗結核藥物治療，未見畸形；2名體質量偏低(低于2.5 kg)。娩出的6名新生兒已隨訪2～24個月，均生長發育良好，體檢未見異常。

(三)其他專科治療

7例并發營養不良患者均予以營養支持治療，2例并發甲狀腺功能減退的患者均予以補充甲狀腺素治療，1例并發系統性紅斑狼瘡患者給予糖皮質激素及免疫抑制劑治療，1例并發慢性肺原性心臟病患者給予降低肺動脈壓抗心衰治療，5例并發肝功能損傷患者均給予護肝降酶治療，4例并發膿毒血癥、感染性休克患者及3例并發重癥肺炎患者均給予聯合抗感染抗休克治療，3例并發呼吸衰竭患者均給予無創或有創機械通氣治療，1例并發大咯血患者行支氣管動脈栓塞術止血，1例并發產后大出血患者予以輸血止血治療。

討 論

2000年聯合國通過了8個千年發展目標，其中之一即為改善孕產婦健康，努力降低孕產婦死亡率。結核病可致孕婦出現妊娠中毒征、流產、早產及難產等，甚至引起大咯血、窒息、呼吸衰竭及心力衰竭等嚴重并發癥；胎兒可因宮內感染、缺氧、營養不良等導致發育遲緩或死胎；先天獲得性結核病嬰兒多在出生后2個月內死亡[7-8]，死亡率高達44%[9]。

一、發病機制

目前認為，妊娠或產褥期重癥結核病的發病機制包括：(1)孕期雌、孕激素增加，肺部呈充血狀態；(2)體內神經調節失調，內分泌及代謝功能紊亂，導致機體免疫力降低；(3)代謝率增加，使能量消耗上升；(4)孕期血液中膽固醇含量生理性增高；(5)第二產程產婦用力時使其肺內壓增高；(6)分娩后膈肌下降使肺組織擴張。以上各個因素均有利于結核分枝桿菌在肺內生長與繁殖，引起結核分枝桿菌在肺內播散，增加肺結核惡化的概率[8,10]。

有資料表明，重癥結核病的發生與妊娠期腎上腺皮質激素分泌明顯增多有關[11]。楊靜華等[12]認為產婦重癥結核病的發生率和預后與肺結核的診治時機有關，盡早診斷尤其是產前診斷，恰當的孕期治療，可降低重癥結核病的發生和產婦的死亡。目前國內相關研究中，妊娠及產褥期重癥結核病占妊娠及產褥期結核病的22.2%～43.5%，死亡患者幾乎全部為重癥患者[13-14]。

二、治療原則

妊娠及產褥期結核病的治療原則與非妊娠期結核病患者基本相同。目前認為，異煙肼、乙胺丁醇對胎兒無明顯致畸作用，被美國胸科協會推薦為妊娠結核病的首選藥物，但服用異煙肼時應同時加用維生素B6以減少神經毒性。利福平被建議在妊娠3個月后應用，因為動物實驗發現在妊娠3個月內利福平可能有致畸作用，美國胸科協會建議服用利福平的母親分娩后，其嬰兒需給予維生素K1預防新生兒出血。目前，吡嗪酰胺的應用缺少安全性報道，故應謹慎使用。鏈霉素已被證實可損傷第八對腦神經，輕者表現為聽力受損，重者可致新生兒耳聾，屬于妊娠期結核病的禁用藥物。氟喹諾酮類藥物可影響胎兒和新生兒骨骼發育，應避免在妊娠期和哺乳期使用[15]。但需要終止妊娠的患者及不進行母乳喂養的產褥期患者可以使用，尤其是重癥或耐藥患者。

目前，國內專家認為除鏈霉素外，孕期使用所有一線抗結核藥物都是安全的，6個月的短程化療方案(2H-R-Z-E/4H-R)對于妊娠期結核病是有效的，并沒有證實具有致畸作用和肝毒性[16]。妊娠期服用二線抗結核藥物的安全性尚存在疑問，因此建議耐多藥結核病孕婦終止妊娠，若患者堅持妊娠，則應詳細告知其后果[17]。

對于妊娠期重癥結核病患者，有學者建議終止妊娠以確保母親的安全，具體指征包括：(1)各型肺結核進展期病變廣泛且伴空洞形成者；(2)肺結核并發肺外結核，特別是腎、肝、骨結核，以及結核性心包炎和結核性腦膜炎，病情重而需長期治療者；(3)耐多藥或廣泛耐藥結核病患者；(4)結核病伴心、肝、腎功能不全，不能耐受妊娠、自然分娩及剖宮產術者；(5)嚴重妊娠反應經治療無效者；(6)HIV感染或AIDS孕婦并發結核病者；(7)肺結核并發反復咯血者；(8)糖尿病孕婦并發結核病，且病情較重者[18]。但在臨床治療中，并非所有上述情況的妊娠期重癥結核病患者都選擇了終止妊娠，隨著醫療進步，許多重癥患者經過合理有效的治療均可順利分娩，且母嬰結局良好，因此需根據實際情況權衡利弊。本組中即有1例中期妊娠患者及3例晚期妊娠患者選擇了繼續妊娠并成功分娩。相對而言，妊娠期重癥結核病的治療應更加關注藥物的不良反應及相互作用，更加關注患者的基礎狀態及臟器功能，其治療方案、藥物劑量及用藥時機等需適時調整。

三、臨床特點

本研究分析我科收治的11例妊娠或產褥期重癥結核病患者的資料，總結臨床特點如下：(1)妊娠早、中、晚期及產褥期均可發生；(2)多為重癥肺結核患者，血行播散性肺結核、氣管支氣管結核、結核性胸膜炎均多見；(3)肺外結核患者多，結核性腦膜炎相對多見，存在多器官結核患者；(4)發病者多有營養風險、免疫缺陷、心肺功能不全等基礎疾病，多并發重癥感染、器官功能障礙等情況；(5)除明顯結核中毒癥狀外，可伴隨呼吸困難、大咯血、休克、意識障礙、惡病質等急危重癥表現；(6)病灶廣泛，累及全肺或多個肺葉、肺段者多，易伴空洞和血行播散；(7)病原學、分子生物學及組織病理學檢查陽性率高；(8)規范合理的抗結核藥物治療有效，多學科聯合診療有利于病情的控制；(9)抗結核用藥需充分考慮患者自身器官功能狀態及需要使用的其他治療藥物，密切觀察藥物不良反應及藥物相互作用，必要時調整或暫停方案；(10)患者病情將嚴重影響母嬰健康，產科處置應權衡利弊，才能把危害降至最低。

綜上，妊娠及產褥期重癥結核病危害大，需要臨床醫生同時具備婦產科、結核專科及重癥專科的診治經驗。因此，加強對該病臨床特點及治療方案的認識與了解，有利于改善母嬰預后和妊娠結局。