GDPT和CHOP方案一線治療血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤的療效與安全性

錢思宇,楊萬秋,侯戶婷,吳少璇,王澤元,尹美鳳,陳清江,丁夢杰,董 萌,朱利楠,張明智,張旭東

1)鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院河南省淋巴瘤診療中心 鄭州 450052 3)新鄉醫學院第三附屬醫院腫瘤科 河南新鄉453000

血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)來源于B細胞生發中心的輔助T淋巴細胞，占T細胞淋巴瘤的15%～20%，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，是一種較少見的淋巴組織惡性腫瘤[1]。AITL好發于中老年人，發病年齡為50～70歲，常見臨床表現有發熱、皮疹、全身淋巴結無痛性腫大和血中多克隆γ球蛋白增多等[2]。患者確診時往往多屬晚期，預后較差，中位生存時間約36個月，5 a生存率約35%，5 a無進展生存率為18%～25%[3]。目前AITL尚無標準的一線治療方案，以蒽環類藥物為基礎的CHOP方案(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)是臨床較為常用的一線治療方案。2014年的一項前瞻性臨床研究[4]結果顯示，GDP方案聯合沙利度胺治療初治外周T細胞淋巴瘤療效優于CHOP方案。AITL是外周T細胞淋巴瘤的亞型。本研究分析了CHOP和GDPT方案(吉西他濱、順鉑、地塞米松、沙利度胺)治療AITL的療效與安全性。

1 對象與方法

1.1臨床資料收集鄭州大學第一附屬醫院2011年1月至2019年6月經病理確診且具有完整隨訪資料的AITL患者36例。其中采用GDPT方案治療22例，CHOP方案治療14例。患者均為初治者，均簽署治療知情同意書。

1.2治療方法GDPT方案：吉西他濱800 mg/m2中心靜脈滴注，第1、8天；順鉑75 mg/m2中心靜脈滴注，分為3～4 d給藥；地塞米松20 mg中心靜脈滴注，第1～5天；沙利度胺200 mg/d，每晚睡前口服。CHOP方案：長春新堿1.4 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；環磷酰胺750 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；潑尼松100 mg口服，第1～5天。每例患者至少完成2個周期的化療，每2個周期通過影像學檢查等進行1次療效評價。

1.3療效判斷標準依據1999年版淋巴瘤Cheson標準判定療效，分為完全緩解(CR)、未確認完全緩解(CRu)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及疾病進展(PD)。不良反應按照WHO毒副作用分級標準分為0～Ⅳ度。

1.4觀察指標患者治療前均進行血液學、影像學及骨髓穿刺檢查以明確病情。血液學檢查包括：血常規、肝功能、腎功能、生化常規、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、血漿β2 微球蛋白含量等。通過影像學及骨髓穿刺檢查明確Ann Arbor分期、結外侵犯數目、IPI評分。

1.5隨訪隨訪方式有電話隨診訪問或查詢患者既往住院及門診定期復查記錄，截止時間為2019年9月1日。無進展生存(PFS)時間為從治療開始至出現病情進展或任何原因而死亡或隨訪截止日期的時間；總生存(OS)時間為治療開始至因任何原因死亡或隨訪截止日期的時間[5]。

1.6統計學處理采用SPSS 21.0進行統計學分析。兩組年齡(≥60歲和<60歲)、性別、Ann Arbor分期、IPI評分、結外病變分布，有B癥狀患者比例，血清LDH水平升高患者比例，血漿β2 微球蛋白含量升高患者比例，不良反應發生情況的比較均采用精確概率法；兩組療效的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制兩組的生存曲線并進行log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組AITL患者一般資料的比較見表1。兩組患者年齡、性別、Ann Arbor分期、IPI評分、結外病變分布，有B癥狀患者比例，LDH水平升高患者比例，β2 微球蛋白含量升高患者比例等比較，差異均無統計學意義。

2.2治療效果22例接受GDPT方案化療，療程2～8周期。14例接受CHOP方案化療，療程3～8周期。所有患者均依據最后一個治療周期的影像學結果評價療效。兩組療效差異無統計學意義(Z=1.528，P=0.127)，見表2。

2.3不良反應GDPT組化療期間18例出現骨髓抑制，其中10例出現重度(Ⅲ～Ⅳ級)血液學不良反應，應用重組人粒細胞集落刺激因子、重組人血小板生成素等治療后均恢復；5例出現消化道反應，給予對癥支持治療后逐漸緩解；1例出現下肢靜脈血栓形成，給予活血、抗凝治療后好轉；2例出現皮疹，給予抗炎、抗過敏、止癢等對癥處理后好轉。CHOP組10例出現骨髓抑制，其中4例出現重度血液學不良反應，3例出現消化道反應，1例出現皮疹，給予同GDPT組的對癥處理后好轉；1例因心力衰竭合并感染死亡。兩組均未發生腎功能異常。具體見表3。

表1 兩組AITL患者一般資料的比較 例

表2 兩組療效的比較 例

表3 兩組不良反應發生情況的比較 例

2.4預后GDPT組隨訪時間10～51個月，5例死亡，其中2例死于感染，3例死于腫瘤進展。CHOP組隨訪3～43個月，4例死亡，其中1例死于感染，1例死于心力衰竭合并感染，2例死于腫瘤進展。兩組OS和PFS生存曲線差異無統計學意義(圖1)。

圖1 兩組OS(上)和PFS(下)生存曲線

3 討論

AITL是一種具有獨特病理學特征的外周T細胞淋巴瘤，具體發病機制仍不明確。越來越多的研究[6]證實AITL起源于生發中心濾泡輔助T細胞，以T細胞、高內皮血管和濾泡樹突狀細胞(FDC)高度異常增生為主要病理特征。2017年修訂的WHO淋巴瘤病理分類指南提出了一類新的T細胞淋巴瘤亞型，稱為“血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤和其他濾泡輔助T細胞來源的淋巴瘤”，包括AITL、濾泡T細胞淋巴瘤及伴濾泡輔助T細胞表型的結內外周T細胞淋巴瘤。

美國臨床腫瘤學會開展了一項包含來自全球22個醫學中心的1 314例未經治療的外周T細胞淋巴瘤或NK/T細胞淋巴瘤的研究，其中AITL患者243例(占18.5%)，5 a總生存率、無進展生存率分別為32%、18%[7]。AITL疾病早期臨床表現不典型，疾病進展快，患者確診時多屬晚期；目前尚缺乏標準有效的治療方案，最為常用的一線治療方案為CHOP方案。國內數據[8-9]顯示CHOP或類CHOP方案的客觀有效率約為70%，患者中位生存時間小于3 a，晚期預后較差。本研究中Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期患者占80.6%。

我中心既往的前瞻性研究[4]結果顯示吉西他濱單藥治療NK/T細胞淋巴瘤，客觀緩解率(ORR)可達100%。吉西他濱可抑制核糖核苷酸還原酶活性，從而干擾嘧啶代謝，影響腫瘤細胞DNA的合成。多項研究[4]已證實吉西他濱和順鉑具有協同作用，兩者聯用不良反應并未明顯增加。潑尼松具有誘導淋巴瘤細胞凋亡的作用[10-11]。目前GDP方案已被作為外周T細胞淋巴瘤的二線治療方案在臨床廣泛應用[12]。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，可以通過阻斷堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)及其他多個促進血管生長因子表達的信號途徑，達到抑制腫瘤血管內皮細胞增殖的目的；此外沙利度胺可以通過抑制細胞遷移和黏附因子的表達，進一步減少新生血管的生成[13]。我中心2014年的一項研究[4]中，將GDP方案與沙利度胺聯合用于治療初治外周T細胞淋巴瘤，療效優于CHOP方案。已有研究[14]證實，AITL中幾種血管生成介質表達上調，VEGF過表達。我們推測由于沙利度胺的抗血管生成作用，GDPT方案針對AITL這一亞型的療效可能優于整體外周T細胞淋巴瘤。

本研究結果顯示，GDPT方案和CHOP方案一線治療AITL，療效和不良反應發生情況差異均無統計學意義。兩種方案的不良反應主要為骨髓抑制，應用重組人粒細胞集落刺激因子、重組人血小板生成素等治療后均恢復。GDPT組非血液學毒性發生率均較低，給予對癥支持治療后均能逐漸恢復正常，不影響后一周期的治療，未發生治療相關死亡；其中1例出現下肢靜脈血栓形成，考慮為沙利度胺引起，給予活血、抗凝治療后恢復正常。CHOP組中1例出現心力衰竭合并感染，治療無效死亡；考慮與蒽環類藥物有部分心臟毒性，且該患者年齡已76歲，基礎情況較差有關。

總之，GDPT方案治療AITL相較于CHOP方案，未能進一步改善預后，但還有待擴大樣本量、延長隨訪時間進一步分析。AITL獨特的病理學機制提示，許多新藥物聯合化療的方案有可能取得較好療效[15]，相關臨床試驗應繼續開展。