食管下段腺癌及Barrett食管患者的發(fā)病特征及預(yù)后影響因素

周 琳，劉 璐，石曉丹，彭孝倩，焦笑笑，馬 望，張連峰

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 鄭州 450052 2)同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科 上海 200120 3)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

近年來，隨著胃食管反流病發(fā)病率的增加，Barrett食管及食管腺癌的發(fā)病率也呈上升趨勢[1-2]。食管腺癌主要起源于食管下1/3 Barrett食管黏膜的腺上皮。本課題組的既往研究[3]發(fā)現(xiàn)，約80.9%的食管腺癌為下段腺癌。Barrett食管作為食管腺癌和部分食管胃交界處腫瘤(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)的癌前病變已獲廣泛共識并受到重視。為深入了解河南省近年來食管下段腺癌及Barrett食管的發(fā)病情況，本研究回顧性分析了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院近8 a診治的374例食管下段腺癌及365例Barrett食管患者的發(fā)病特征，并分析其預(yù)后影響因素。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2010年1月至2018年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心行胃鏡檢查、經(jīng)病理確診的374例食管下段腺癌和365例Barrett食管患者為研究對象。食管癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤中心在食管胃交界部(賁門口)上方，均經(jīng)病理檢查確診，并明確病理學(xué)類型。按照UICC(2002年)食管病變分段標(biāo)準(zhǔn)，食管下段腺癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤中心距門齒32～40 cm，約為食管下1/3段。Barrett食管患者納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：內(nèi)鏡下食管鱗狀上皮與柱狀上皮的交界線相對于食管胃交界部上移≥1 cm，病理診斷有柱狀上皮化生，可伴或不伴腸化，排除伴有高度不典型增生的病例。Barrett食管的分型：按化生的柱狀上皮長度分為長節(jié)段Barrett食管(化生的柱狀上皮累及食管全周且長度≥3 cm)和短節(jié)段Barrett食管(化生的柱狀上皮未累及全周或雖累及但長度<3 cm)；按內(nèi)鏡下形態(tài)分為全周型、舌型和島型。

374例食管下段腺癌患者中男292例，女82例；年齡39～89歲，其中≤60歲115例，>60歲259例。胃鏡下表現(xiàn)：潰瘍型197例，蕈傘型79例，髓質(zhì)型61例，縮窄型37例。分化程度：高、中、低分化分別為13、134、227例；219例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，79例有遠處轉(zhuǎn)移。

365例Barrett食管患者中男196例，女169例；年齡為15～86歲，以50～60歲居多。胃鏡下表現(xiàn)為島型275例，舌型78例，全周型12例；柱狀上皮長節(jié)段型125例，短節(jié)段型240例。組織病理學(xué)方面，單純Barrett食管304例，伴特異性腸化生44例，伴輕度不典型增生14例，伴中度不典型增生3例。365例中8例伴食管平滑肌瘤，5例伴食管潰瘍，2例伴賁門失遲緩癥。

1.2隨訪對食管下段腺癌和Barrett食管患者進行電話和內(nèi)鏡隨訪，隨訪截止時間為2018年6月，共6～102個月。

1.3數(shù)據(jù)分析與處理應(yīng)用Excel和SPSS 21.0進行資料錄入、整理和統(tǒng)計學(xué)分析。對8 a間食管腺癌、食管下段腺癌及Barrett食管的年檢出率進行趨勢χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗分析不同因素對食管下段腺癌患者生存時間的影響，采用Cox回歸模型對食管下段腺癌患者進行預(yù)后因素分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.2食管下段腺癌患者的治療及預(yù)后分析374例食管下段腺癌患者中，104例行手術(shù)治療，其中65例行術(shù)后化療；80例行單純化療；5例行放射治療及化療；185例未進行任何治療。

本組患者中有261例獲隨訪，隨訪率為69.8%。手術(shù)患者共獲訪101例，死亡29例，其中9例術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，5例在化療期間死亡，1例并發(fā)肺腺癌，1例術(shù)后肺部感染、呼吸衰竭死亡,1例術(shù)后肺栓塞死亡，其余12例死因不詳。非手術(shù)患者共獲訪160例，死亡104例，其中58例因身體素質(zhì)或經(jīng)濟原因放棄治療，46例在化療期間死亡。

食管下段腺癌患者中位生存時間為18個月，1、3、5 a總體生存率分別為67.3%、34.3%、22.5%。手術(shù)組中位生存時間為56個月，1、3、5 a累積生存率為88.8%、66.8%、32.1%；非手術(shù)組中位生存時間為13個月，1、3、5 a累積生存率為52.5%、19.2%、0。手術(shù)聯(lián)合化療組、單純手術(shù)組、單純(放)化療組、未行任何治療組3 a累積生存率分別為：65.7%、42.4%、15.4%、0，手術(shù)聯(lián)合化療組高于其他3組(χ2=41.696，P<0.001)。

單因素分析結(jié)果顯示：年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、治療方式與食管下段腺癌患者預(yù)后有關(guān)(表1)；腫瘤最大徑、腫瘤N分期、腫瘤TNM分期與食管下段腺癌患者行根治性手術(shù)的預(yù)后有關(guān)(表2)。

多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式是影響食管下段患者預(yù)后的獨立因素(表3)；腫瘤N分期、腫瘤最大徑是影響行根治性術(shù)后食管下段腺癌患者預(yù)后的獨立因素(表4)。

2.3Barrett食管患者的內(nèi)鏡及組織病理學(xué)隨訪365例Barrett食管患者均未發(fā)展為食管腺癌或Siewert Ⅰ型AEG。304例單純Barrett食管患者中，40例逆轉(zhuǎn)為反流性食管炎，25例食管黏膜恢復(fù)正常，4例進展為中度不典型增生；44例伴特異性腸化患者中，2例逆轉(zhuǎn)為反流性食管炎，3例進展為重度異型增生；14例輕度異型增生患者中，1例逆轉(zhuǎn)為反流性食管炎，2例進展為重度異型增生；3例中度異型增生患者中1例逆轉(zhuǎn)為輕度異型增生。

表1 影響食管下段腺癌患者預(yù)后的單因素分析

表2 影響根治性術(shù)后食管下段腺癌患者預(yù)后的單因素分析

表3 影響食管下段腺癌患者預(yù)后的多因素分析

表4 影響根治性術(shù)后食管下段患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

有報道[5]顯示，西方國家食管腺癌中有80%與Barrett食管相關(guān)，而我國Barrett食管癌變率約為61%。目前研究[6]認為，食管腺癌是由于食管下段長期暴露于酸性溶液、胃酶和膽汁中，造成食管黏膜的炎癥和破壞，從而使下段鱗狀上皮發(fā)生不可逆損傷，導(dǎo)致柱狀上皮化生而形成的一種適應(yīng)性改變。本研究顯示，近8 a河南省食管腺癌患者發(fā)病仍以食管下段腺癌為主，與常棟等[7]的研究結(jié)果一致。本研究還顯示，近8 a食管下段腺癌和Barrett食管年檢出率均呈上升趨勢。目前多認為生活方式西方化在我國食管腺癌的發(fā)病中起重要作用。

食管下段腺癌的治療首選手術(shù)切除。374例食管下段腺癌患者中，104例行根治性手術(shù)，手術(shù)組5 a生存率為32.1%，非手術(shù)組5 a生存率為0，手術(shù)組中位生存時間(56個月)高于非手術(shù)組(13個月)。多因素分析顯示，手術(shù)聯(lián)合化療預(yù)后最好，亦是被公認為是改善該病預(yù)后的有效措施；此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。本研究中，由于過半數(shù)患者確診時已伴淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，錯過治療最佳時機，故生存率較低。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤N分期是影響根治性術(shù)后食管下段腺癌患者預(yù)后的獨立因素。行根治性術(shù)后食管下段腺癌患者一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后明顯差于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。Peyre等[8]研究表明，切除淋巴結(jié)的數(shù)量是影響食管腺癌切除術(shù)后患者預(yù)后的一個獨立因素，只要切除≥23個淋巴結(jié)，存活的可能性就會最大化。類似研究[9-10]表明，隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增多，有微轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被切除的概率增大，從而預(yù)后越好。本研究中，腫瘤最大徑亦是影響根治性術(shù)后食管下段腺癌患者預(yù)后的獨立因素，其不僅影響手術(shù)的切除率，還可能影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。有研究[11-12]認為腫瘤最大徑越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，腫瘤直徑≤3 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.4%，>5 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為65.7%，腫瘤越大，與周圍淋巴系統(tǒng)的接觸面積越大，侵襲力也越強，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此作者認為加大淋巴結(jié)清掃范圍和根治性切除、對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行術(shù)后輔助治療，可提高手術(shù)根治率及生存率。

食管腺癌是一個多階段的演進過程，其癌前病變具有雙向發(fā)展的不穩(wěn)定性，即其可向癌的方向持續(xù)進展，也可停留在某一階段多年不變[13]。Barrett食管是公認的食管腺癌的癌前病變，但本研究在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)Barrett食管進展為癌的病例。有研究[14]顯示，伴腸化的Barrett食管癌變風(fēng)險比無腸化者高3倍以上，并且無異型增生的Barrett食管發(fā)展為食管腺癌的概率低于有異型增生者，此概率隨異型程度增加而升高。因此，診斷Barrett食管時一定要標(biāo)注是否有腸化和異型增生。蘇帥等[15]研究發(fā)現(xiàn)Barrett食管腸化患者平均年齡高于無腸化患者，認為年齡是發(fā)生腸化的一個因素，而本研究中腸化和無腸化患者年齡差異不大。但對有腸化和異型增生的患者一定要加強隨訪，必要時考慮手術(shù)治療。

綜上所述，食管下段腺癌發(fā)病率逐漸升高，且癥狀出現(xiàn)晚、分化程度低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和治療方式是影響其預(yù)后的獨立因素，手術(shù)能明顯改善患者預(yù)后。對于行根治性術(shù)后食管下段腺癌患者，腫瘤N分期和腫瘤最大徑是影響其預(yù)后的獨立因素，加大淋巴結(jié)清掃范圍，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行術(shù)后輔助治療有助于提高生存率。Barrett食管的發(fā)病率也逐漸升高，對于伴腸化和(或)異型增生的患者應(yīng)加強隨訪。