克唑替尼相關食管潰瘍的藥學服務

戎佩佩，劉虹

克唑替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可抑制間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-MET）和c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROSproto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）等信號通路，是晚期ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌病人的標準一線治療方案［1］。克唑替尼在其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中均表現出良好的耐受性，主要不良反應為視力障礙（71%）、腹瀉（61%）和水腫（49%）［2］。本研究報道了國內首例克唑替尼相關食管潰瘍的發生原因及處理方案，為臨床藥師開展相關藥學實踐提供參考。

1 病例分析

女，64歲，無吸煙史。2017年因體檢發現左肺占位，活檢示肺腺癌，遂行左肺全切術，術后行4周期輔助化療。病人3個月前復查胸CT提示進展，入武漢大學人民醫院治療。因縱隔淋巴結腫大壓迫食管、氣管，病人自覺吞咽不暢且伴咳嗽不適、間斷氣喘。入院行左頸淋巴結穿刺活檢，免疫組化提示ALK陽性，開始服用克唑替尼膠囊（Pfizer Ltd，生產批號X65349，規格250 mg×60粒/瓶），250 mg，每12小時一次。用藥3周后，病人訴氣喘等癥狀稍有緩解，但同時出現燒心不適。行上消化道碘水造影未見明顯器質性改變。胃鏡提示：食管距門齒25 cm至齒狀線上方可見多條縱行黏膜缺損，長徑大于5 mm，相互融合，范圍大于食管環周3/4。病人否認既往存在胃食管反流等消化道基礎疾病，排除其他合并用藥后（見表1），參照國家藥品不良反應監測中心評分法，認為其食管潰瘍癥狀可能系病人服用克唑替尼所致。停藥3 d后，病人訴燒心癥狀好轉。改為劑量減半服藥（250 mg，每天），3 d后再次出現燒心癥狀，后換用塞瑞替尼（450 mg，每天一次），病人未再出現不適，出院后繼續服用塞瑞替尼。

表1 肺全切術后肺癌病人除克唑替尼外的合并用藥情況

2 討論

2.1 病人出現食管潰瘍的原因分析 食管潰瘍的常見癥狀包括胸骨后疼痛或燒心、吞咽痛。與典型的反流性食管炎病人常具有的持續性反流癥狀所不同的是，藥物性食管潰瘍病人的胸部癥狀一般為突然發作［3］。多種藥物可引起食管潰瘍，包括阿侖膦酸鈉［4］、多西環素［5］、非甾體抗炎藥［6］、茶堿［7］、氯化鉀［8］、克林霉素［9］等。潰瘍部位常見于食管生理性狹窄或病理性狹窄部位，最常見的損傷部位接近于主動脈弓水平，這是因為該部位受到了主動脈弓的壓迫，因此食管的生理性蠕動頻率下降。一般而言，藥物相關食管潰瘍可因病人的服藥習慣而加重，如飲水量過少或服藥后立即平臥等［10］。藥師認為，以下幾種危險因素共同導致該病人出現藥物相關食管潰瘍，包括病人生理狀況、病人服藥習慣、藥物作用機制等。首先，該病人食管受損部位與縱膈淋巴結腫大部位處于同一水平位置，考慮食管可能受到縱膈淋巴結的壓迫而出現食管狹窄和蠕動減少，從而使膠囊的轉運受到延遲，進而導致局部藥物濃度增加和不良反應加劇。其次，病人服藥時飲水量不足（約20 mL），且服藥后立即平臥也可能增加藥物與食管的接觸。Park J等［11］報道了兩例克唑替尼相關食管潰瘍，均在足量飲水和站立服藥后未再出現食管潰瘍癥狀。此外，已有研究表明，非甾體抗炎藥可通過下調肝細胞生長因子受體HGFR/C-MET信號通路，減少潰瘍誘導的食管上皮細胞增殖來延遲食管潰瘍愈合［12］。藥師認為，克唑替尼作為HGFR/CMET通路的抑制劑，很可能通過下調該通路抑制了食管上皮細胞對潰瘍面的修復。當病人停藥后，隨著抑制作用的解除，黏膜得到修復，癥狀得到緩解。

2.2 克唑替尼相關食管潰瘍的處理措施 藥師向病人強調口服克唑替尼后大量飲水（超過200 mL）的重要性，并向病人強調服藥后應保持上半身直立30 min以上。但由于該病人縱膈淋巴結壓迫食管的癥狀難以在短時間內緩解，存在食管潰瘍復發的可能，因此藥師在對病人進行用藥教育的同時，也向醫師提出了備選方案。

2.2.1 減量方案 減量是處理藥品不良反應的常見措施。在前瞻性研究中，當服用吉非替尼的病人出現嚴重藥品不良反應而減量給藥時，低劑量組（250 mg，隔日一次）病人的中位無進展生存期（11.8個月）甚至明顯高于標準劑量組（9.9個月），中位生存期（32.7個月）也明顯高于標準劑量組（25.3個月）［13］。這提示我們，當病人因出現藥品不良反應而需要降低給藥劑量時，減量給藥不一定會減少病人獲益。克唑替尼在體內主要經CYP3A4代謝，且為P糖蛋白（P-gp）的底物。因此克唑替尼的血藥濃度可能受到CYP3A4酶活性和ABCB1單核苷酸多態性的影響。藥師參考Micromedex和Lexicomp兩大數據庫，排除該病人因藥物相互作用導致血藥濃度升高的可能。已有研究發現，全TT型（1236TT-2677TT-3435TT）ABCB1多態性位點病人具有顯著升高的AUC0-24和Cmax水平，以及嚴重的不良反應［14］，或可采取減量方式給藥。盡管該病人未行藥物代謝酶和藥物轉運體基因檢測，但因該病人減半劑量給藥3 d后，再次出現燒心癥狀，藥師認為，如進一步減小劑量可能對病人的治療結局產生不利影響，遂向醫師提出了換藥方案。

2.2.2 換藥方案 阿來替尼是繼克唑替尼和塞瑞替尼之后第三個在國內上市的口服ALK抑制劑，其靶點包括ALK重排和RET重排，但不包括C-MET和ROS1重排［15］。ALEX研究表明，相較于克唑替尼，阿來替尼用于未經治療的ALK陽性非小細胞肺癌病人可明顯改善中位無進展生存期［（34.8比10.9）個月］［16］。因此，NCCN指南專家組推薦將阿來替尼作為ALK陽性晚期非小細胞肺癌病人的首選一線方案［1］。塞瑞替尼亦為NCCN指南推薦用于ALK陽性晚期非小細胞肺癌病人的一線可選藥物之一，且其靶點包括ALK重排和ROS1重排，不包括C-MET重排［17］，目前亦未見塞瑞替尼相關食管潰瘍的報道。藥師認為，由于阿來替尼和塞瑞替尼對C-MET通路無抑制作用，換用阿來替尼或塞瑞替尼可作為該病人食管潰瘍復發的處理措施。在經濟性方面，克唑替尼、塞瑞替尼和阿來替尼目前均無仿制藥面世，雖然基于國外數據，使用阿來替尼更具成本效果優勢［18］，但隨著克唑替尼和塞瑞替尼被納入國家基本醫療保險目錄乙類范圍之中，對于本病人而言，選擇塞瑞替尼更具有經濟學優勢。

3 小結

靶向藥物的藥品不良反應與臨床療效之間的相關性較為復雜。一方面不良反應的發生與藥物作用機制密切相關，有時可以是該藥物臨床有效性的標志物［19］。另一方面部分不良反應使病人難以耐受治療，需要用減量、換藥、糾正服藥方法等措施進行干預。臨床藥師應在實踐中加強對不良反應處理經驗的積累，認識到哪些不良反應是僅在治療早期出現的，哪些是伴隨治療而持續加重的，哪些是可通過常規方法控制的，哪些存在致死性風險的，從而找到應對不良反應的最佳策略，服務于臨床。