卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后長期管理的臨床研究

龔春霞，袁瑞

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT) 是一種育齡期女性的常見病，主要表現(xiàn)為疼痛、盆腔包塊和不孕等，其嚴(yán)重影響廣大婦女的身心 健康[1]。它分為腹膜型、卵巢型、深部浸潤型和其他特殊部位四大類型，其中卵巢型為多見的一種。目前，對于中重度卵巢型EMT的治療主要是腹腔鏡保守性手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 (GnRh-a)[2]；但因GnRh-a 的低雌激素癥狀和骨質(zhì)疏松等副反應(yīng)使其只能短期使用，術(shù)后內(nèi)異癥患者仍面臨著復(fù)發(fā)的困擾[3]。因此，為了探討EMT 患者保守性手術(shù)后的長期管理的更有效的方法，本研究對96 例子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡保守性手術(shù)后分別給予不同治療，以觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015 年1 月至2018 年9 月因“卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫”于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行保守性手術(shù)（卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)）的患者共96 名。所有患者均為20-45 歲女性、有性生活，術(shù)前有不同程度的痛經(jīng)、下腹痛、腰部疼痛級(jí)性交痛等（視覺疼痛評分法VAS），術(shù)后病理確診為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，術(shù)后分期：III-IV 期（1997 年 ASRM 修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除生殖道其他良惡性腫瘤；（2）排除其他原因引起的陰道流血；（3）術(shù)前半年內(nèi)未使用類固醇激素藥物；（4）對所用藥物或材料有過敏史者；（5）排除妊娠、哺乳期婦女；（6）排除肝腎功異常者。所有患者對術(shù)后治療方案均知情同意。

1.2 方法

將以上患者分為四組：A 組23 例，術(shù)后給予GnRh-a 治療，3.75mg/次，每28 天一次，連續(xù)3 月；最后一針后開始口服避孕藥（屈螺酮炔雌醇片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），每日1 片，連服21 天，停藥7 天后開始服用下一周期藥。B 組24 例，術(shù)后給予GnRh-a治療，3.75mg/ 次，每28 天一次，連續(xù)3 月；最后一針后立即宮內(nèi)安置曼月樂（左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，52mg/ 個(gè)，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）。C 組19 例，術(shù)后給予GnRh-a 治療，3.75mg/次，每28天一次，連續(xù)3 月；最后一針后立即皮下埋植依伴儂（依托孕烯植入劑，68mg/支，默沙東有限公司）。D 組30 例，術(shù)后給予GnRh-a治療，3.75mg/ 次，每28 天一次，連續(xù)3 月；最后一針后不做任何處理，定期隨訪。四組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分別于術(shù)后6 月、12 月隨訪各患者情況。隨訪的內(nèi)容包括：（1）疼痛情況（視覺疼痛評分法VAS）：0 分：無痛；輕度疼痛：1-3 分；中度疼痛：4-6 分；重度疼痛：7-10 分；（2）有無包塊（B 超）：其中了解有無新出現(xiàn)的包塊，其中包括包塊位置、大小、性質(zhì)等情況；（3）妊娠情況：對于有生育計(jì)劃的患者隨訪其妊娠情況。術(shù)后復(fù)發(fā)的定義：（1）陽性體征消失后又出現(xiàn)或加重至治療前水平；（2）超聲發(fā)現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

四組患者年齡、術(shù)前疼痛評分、術(shù)前CA125、ASRM 評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 四組患者一般資料

表1 四組患者一般資料

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2.2 疼痛情況

四組患者術(shù)前均有不同程度的疼痛；各組術(shù)后6 個(gè)月、12 個(gè)月疼痛評分較術(shù)前相比其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值＜0.05），見表2；術(shù)后6 月和術(shù)后12 月，四組之間疼痛評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值＞0.05）。

表2 四組患者疼痛評分比較

表2 四組患者疼痛評分比較

注：P1：各組術(shù)前與術(shù)后6 月疼痛評分比較；P2：各組術(shù)前與術(shù)后12月疼痛評分比較

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2.3 復(fù)發(fā)情況

所有患者隨訪至術(shù)后1 年，A 組2 例患者復(fù)發(fā)（B 超提示再次出現(xiàn)包塊）；B 組2 例患者復(fù)發(fā)（B 超提示再次出現(xiàn)包塊）；C 組1例患者復(fù)發(fā)（B 超提示再次出現(xiàn)包塊）；D 組12 例患者復(fù)發(fā)（僅疼痛復(fù)發(fā)有1 例患者，僅B 超提示再次出現(xiàn)包塊10 例，疼痛和B 超均提示復(fù)發(fā)的有1 例患者）。四組復(fù)發(fā)率分別為8.3%、8.7%、5.3%、40%，四組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值＜0.05），見表3；其中，A、B、C 三組的復(fù)發(fā)率明顯低于D 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值＜0.0125）；A 組、B 組與C 組三組之間復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值＞0.0125），見表4。

表3 四組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較（費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)）

表4 各組患者之間術(shù)后復(fù)發(fā)率比較

2.4 妊娠情況

對于有生育計(jì)劃的患者，比較各組妊娠率，其中A 組有16名患者有生育計(jì)劃，其中1 年內(nèi)妊娠的患者有2 名，妊娠率為12.5%，D 組有25 名患者有生育計(jì)劃，其中1 年內(nèi)妊娠的患者有8例，妊娠率為32%，兩組妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值＞0.05），見表5。B 組、C 組均無有生育計(jì)劃的患者。

表5 A 組和D 組有生育計(jì)劃患者1 年內(nèi)妊娠率比較

2.5 不良反應(yīng)

A 組共有4 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中包括1 例月經(jīng)量少，2例體重增加，1 例色素沉著。B 組共有14 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中大部分為月經(jīng)情況的變化，5 例月經(jīng)量減少，5 例月經(jīng)淋漓不盡；有2 例患者出現(xiàn)體重增加，有1 例患者出現(xiàn)環(huán)下移，1 例患者出現(xiàn)潮熱、盜汗等癥狀。C 組共有8 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中均為月經(jīng)情況的變化，1 例月經(jīng)量減少，7 例月經(jīng)淋漓不盡。

3 討論

3.1 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理的必要性

美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)實(shí)踐委員會(huì)指出：子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)該被認(rèn)為是一種慢性疾病，需要制定終身管理的計(jì)劃，目的是最大限度的利用醫(yī)療資源和避免重復(fù)手術(shù)[4]。且腹腔鏡保守性手術(shù)后仍面臨著很大程度復(fù)發(fā)的可能，因此術(shù)后的藥物輔助治療是必不可少的。GnRh-a 能夠有效的減輕疼痛、預(yù)防復(fù)發(fā)，但長期使用導(dǎo)致患者出現(xiàn)潮熱、盜汗、骨質(zhì)疏松的副反應(yīng)也隨之增多。本研究在術(shù)后給予GnRh-a 三針后分別輔以口服避孕藥、曼月樂、依伴儂等藥物，研究發(fā)現(xiàn)A、B、C 三組患者在治療后，均能有效緩解疼痛、降低復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，我們認(rèn)為，卵巢型EMT 患者保守性手術(shù)后長期應(yīng)用藥物管理是十分必要的，不但可以抑制肉眼不可見的早期微小病灶，還可以使術(shù)中殘留的浸潤病灶萎縮壞死，從而緩解癥狀、防止復(fù)發(fā)，達(dá)到有效的長期管理。

3.2 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理的療效評價(jià)

EMT 引起的疼痛由許多機(jī)制共同導(dǎo)致，目前仍未完全清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，EMT 患者疼痛可能由以下三種原因：（1）異位病灶內(nèi)神經(jīng)纖維密度增加、炎性因子增多；（2）異位病灶包裹浸潤神經(jīng)纖維；（3）中樞敏化[5]。那么，減少炎癥以及卵巢和局部激素的刺激就能減輕這類患者的疼痛。

EMT 保守性手術(shù)后病灶復(fù)發(fā)通常認(rèn)為有以下兩種可能：（1）術(shù)中殘留的內(nèi)膜異位病灶再生；（2）新生病灶形成[6]。殘留的內(nèi)膜異位病灶、經(jīng)血逆流、排卵等導(dǎo)致復(fù)發(fā)，而這些都是由于激素導(dǎo)致卵巢活躍所引起[7]。因此，如何阻止機(jī)體暫時(shí)或長期停止向卵巢傳遞激素信號(hào)，則是卵巢型EMT 患者腹腔鏡保守性手術(shù)后長期管理的關(guān)鍵。

口服避孕藥和依伴儂均是孕激素的作用，孕激素能抑制炎癥因子的釋放，能減少神經(jīng)纖維密度和神經(jīng)生長因子的表達(dá)，引起異位病灶細(xì)胞的凋亡[8]。孕激素還能刺激子宮內(nèi)膜的萎縮和消退，誘導(dǎo)無排卵，從而減少子宮內(nèi)膜再次異位[9]。最后，通過垂體-性腺軸減少卵泡刺激激素和黃體生成素的分泌，造成低雌激素環(huán)境，從而抑制子宮內(nèi)膜異位病灶再生、防止疾病的進(jìn)展[10]。口服避孕藥需每日服藥，但隨時(shí)可停藥；而依伴儂是通過皮下埋置的方式持續(xù)釋放藥物入血，可長期維持較高血藥濃度。

曼月樂能夠在宮腔內(nèi)緩慢、持續(xù)性小劑量的釋放左炔諾孕酮，這種藥物能夠直接作用于子宮內(nèi)膜，下調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素和孕激素受體，使子宮內(nèi)膜對血循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而發(fā)揮強(qiáng)大的內(nèi)膜增生拮抗作用，有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[11-12]。

本研究通過保守性手術(shù)后給予GnRh-a 三針后分別加用口服避孕藥、腔內(nèi)安置曼月樂、皮下埋置依伴儂等多組對照研究發(fā)現(xiàn)，各組之間的術(shù)后疼痛緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但各組在術(shù)后6個(gè)月、12 個(gè)月較術(shù)前均能有效地減輕EMT 患者的疼痛癥狀，超過50%的患者表示術(shù)后1 年內(nèi)可達(dá)到完全緩解的程度。同時(shí)，A 組、B 組、C 組術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為8.3%、8.7%、5.3%，遠(yuǎn)小于D 組的40.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對于術(shù)后短期使用GnRh-a 輔以口服避孕藥、腔內(nèi)安置曼月樂或是皮下埋置依伴儂均能較長時(shí)間有效抑制其復(fù)發(fā)，緩解癥狀，延長無病間期，利于術(shù)后長期管理。

3.3 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理對妊娠的影響

對于有生育要求的患者，我們還比較了其停藥后妊娠率的情況，A 組患者停藥后1 年內(nèi)妊娠率為12.5%，D 組為32%，兩組妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值＞0.05）。表明口服避孕藥在有效的緩解疼痛癥狀、抑制其復(fù)發(fā)的同時(shí)，并不會(huì)降低患者的生育能力，具有安全、有效的特點(diǎn)。

3.4 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理各措施的不良反應(yīng)及優(yōu)缺點(diǎn)

各組之間不良反應(yīng)主要有月經(jīng)情況的改變、潮熱盜汗、環(huán)移位等，其中以月經(jīng)情況的改變?yōu)橹鳎貏e是B 組和C 組，主要是點(diǎn)滴出血的情況多見，但絕大部分患者表示這些不良反應(yīng)對其生活的影響并不大，只有極少數(shù)患者認(rèn)為對其生活質(zhì)量有所影響。

口服避孕藥起效快，效果佳，需每日服藥且依從性好，可能出現(xiàn)漏服現(xiàn)象，但可以隨時(shí)停藥隨時(shí)妊娠，不影響妊娠率，經(jīng)濟(jì)安全。腔內(nèi)放置曼月樂和皮下埋置依伴儂方便、簡單，持續(xù)時(shí)間長，局部藥物濃度穩(wěn)定，同時(shí)有避孕功效，均是長期預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、緩解疼痛的有效措施[13]，患者可根據(jù)自己意愿選擇，但兩種方式均可能出現(xiàn)陰道少量出血的情況。

綜上所述，中重度卵巢型EMT 保守性手術(shù)后對其長期藥物管理是必要的，可給予GnRh-a 短期治療后，再給予口服避孕藥、腔內(nèi)放置曼月樂、皮下埋置依伴儂等治療在一年內(nèi)均能有效緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率，具有依從性好、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，值得在臨床上推廣使用。其中，對于有生育要求的患者，保守性手術(shù)后行短期GnRh-a 治療后給予口服避孕藥可有效抑制其復(fù)發(fā)，且不會(huì)降低其妊娠率；對于無生育要求的患者，保守性手術(shù)后行短期GnRh-a 治療后給予腔內(nèi)放置曼月樂或皮下埋置依伴儂均為降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的有效措施，但有陰道出血的不良反應(yīng)。當(dāng)然，未來需要更大樣本量的研究和更長的隨訪評估來進(jìn)一步證實(shí)我們的結(jié)論。