中醫藥聯合激素治療免疫性心肌炎1 例病例分析

陳浪，張梅

（1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥；2.安徽醫科大學中西醫結合腫瘤科，安徽 合肥）

0 引言

免疫檢查點抑制劑包括細胞毒性淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及程序性細胞死亡蛋白配體-1（PD-L1）等，通過阻斷腫瘤免疫逃逸機制，促進機體對腫瘤的免疫應答，改善患者生存率，但同時抑制機體免疫系統重要調節位點，從而引發多器官正常組織的一系列炎癥反應，稱為免疫相關的不良反應[1-2]。隨著PD-1 抑制劑在臨床中廣泛運用，其免疫不良反應事件也隨之上升，涉及呼吸、消化、循環、內分泌等系統，其中心臟毒性發生率雖不高，但嚴重的心肌炎處理不及時會影響患者的腫瘤治療效果，甚至危及生命。

中醫藥具有扶正祛邪的作用，在治療惡性腫瘤中，通過辨證論治，調節人體氣血陰陽，使之達到平衡狀態，從而提高抵御和祛除病邪的能力。中藥有效成分以及中藥復方都可以從免疫器官、免疫細胞、免疫分子等多途徑調節免疫功能，從而發揮中藥抗腫瘤作用[3]。有研究表明，中醫藥聯合糖皮質激素治療免疫性心肌炎，不但能提高糖皮質激素其療效，還可降低糖皮質激素對機體不良反應，改善疾病的復發率[4]。

1 病例資料

王某，女，61 歲，2008 年于安徽醫科大學第一附屬醫院確診為左頸部梭形細胞肉瘤，術后予以放化療，2013 年、2016 年患者腫瘤出現復發，遂行手術治療，術后予以放化療。于2018 年5 月4 日開始口服“甲磺酸阿帕替尼膠囊 0.25g qd”至2018 年7 月，因無法耐受其副反應，于2018 年7 月25 日就診安徽醫科大學第一附屬醫院中西醫結合腫瘤科，調整為“鹽酸安羅替尼 12mg qd”抗血管生成靶向治療，后應不良反應大，調整為“鹽酸安羅替尼 12mg q36h”同時聯合“沙利度胺片 100mg qn”治療至2019 年4 月。2019 年4 月15日就診我科，結合實驗室指標及影像學檢查結果，評估病情進展，同時結合基因檢測結果，于2019.04.26、05.17、06.17、06.28、07.21、08.20、09.10、09.29、10.23 予以“Keytrude 100mg d1*q3w”聯合“鹽酸安羅替尼 12mg q36h”方案治療，未見明顯不良發應。2019 年11月18 日患者因納差乏力入院，患者既往心電圖、心臟彩超均未見異常，查心肌酶譜（詳見表1），予甲強龍60mg/天治療，患者的心肌酶譜指標明顯下降（詳見表1），同時予以中藥口服治療，藥物主要以木香、丁香、厚樸、干姜、牛膝、法半夏、細辛、炒白芍為主。2019 年12 月13 日患者乏力納差癥狀明顯改善，肌酸激酶恢復正常，遂停用甲強龍，繼續口服中藥，目前為止未見復發及激素副作用。

2 討論

免疫性心肌炎多根據其癥狀歸納為中醫學“胸痹”、“心悸”等范疇，病位在心，多與肝、脾、肺、腎密切相關，根據其癥狀辨證治療，查閱資料，多分虛實，虛證以心血不足、脾虛、陰虛、心陽不足為主，實證以水飲、淤阻、痰火為主，分以補虛瀉實為原則，虛證多以補氣養血、調補陰陽，補益心脾等原則，藥物以黃芪、炒白芍、地黃、茯苓、干姜、炒白術等為主；實證多以清熱化痰、化氣行水、活血化瘀為原則，藥物以木香、丁香、厚樸、牛膝、法半夏、細辛、炒白芍等為主。

免疫相關的心臟毒性事件是眾多irAEs 中罕見但致命的事件，其包括暴發性淋巴細胞性心肌炎，室上性和室性心律失常，心包疾病，甚至 Takotsubo 樣心肌病[5]。任何形式的免疫相關心臟毒性患者的心血管死亡率估計高達 27%，有研究表明心肌炎患者的死亡率接近 50%[6]。乏力、胸悶、呼吸困難及心悸多為其臨床表現，臨床中結合心臟生物標志物和影像學檢查即可診斷，表現為肌酸激酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽的升高，必要時完善心肌活檢，病理常提示為CD8 ＋T 細胞、淋巴細胞浸潤。

當應用免疫抑制劑后，若懷疑出現心臟毒性時，應立即監測心臟生物標志物，如肌酸激酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽等，同時完善心電圖、心臟彩超、MRI 檢查，必要時心內膜下心肌活檢，有數據說明，在心臟毒性出現的早期，肌鈣蛋白可能是監測心臟毒性的有效指標。心肌肌鈣蛋白漏出有多種機制，包括冠狀動 脈血栓閉塞、氧需求和供應之間的不平衡而導致的心肌缺血、機械壓力引起的非缺血性心肌細胞損傷，炎性細胞因子的毒性、氧化應激或兒茶酚胺過量以及直接的細胞損傷[7]。如確診為免疫相關性心肌炎后，其分級、診斷標準及治療原則（可參照表2）。

免疫檢查點抑制劑在發揮抗腫瘤治療作用的同時，對正常心臟免疫調節過程中產生著影響，表現在細胞毒性T細胞被激活釋放，導致心肌結構和血管系統炎癥的產生及發展，如果控制不佳，就會導致心臟毒性的產生，如心肌細胞損傷，輕度炎癥急劇惡化。根據使用ICIs 出現相關心血管并發癥的發生率和嚴重程度，在免疫治療期間或之后出現的所有癥狀都應視為潛在的藥物相關癥狀，常表現為乏力、胸悶、納差、呼吸困難等癥狀。而這種表現在抗CTLA-4 和抗PD-1 抗體聯合使用時，心臟毒性較單藥治療更嚴重，發生時間長短、臨床癥狀及實驗室指標變化更加明顯。

在本病例中患者因乏力納差入院，無其他臨床癥狀，實驗室指標提示肌酸激酶升高，心電圖、心臟彩超未見異常，考慮免疫性心肌炎，予以中藥口服及大劑量甲強龍沖擊治療后，癥狀改善，肌酸激酶恢復正常，目前為止未見復發及激素不良反應，從側面證明了此例患者確實為免疫性心肌炎。此例患者提示免疫性心肌炎發生常無明顯的臨床癥狀，在應用免疫抑制劑時需要密切關注其不良反應及處理原則。

表1 該患者使用PD-1 抑制劑前后的相關指標

表2 心臟毒性分級及治療原則

在運用中醫藥聯合激素治療免疫性心肌炎過程中有以下幾點經驗：（1）免疫性心肌炎發生常無明顯的臨床癥狀，實驗室指標可表現為肌酸激酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽指標的升高，同時要完善相關影像學檢查，排除其他因素導致的心肌損傷，如病毒性心肌炎、其他的藥物因素、基礎心臟疾病等，一旦診斷明確，根據具體分級，根據級別選擇不同處理方案（表2），盡早干預。（2）中醫藥聯合激素治療免疫性心肌炎，不僅能提高激素對治療免疫抑制劑不良反應的療效，還可以減輕激素長期治療導致的內分泌紊亂、骨質疏松等副作用，同時中醫藥對于晚期惡性腫瘤有著祛毒扶正的療效。