我國(guó)丙型肝炎肝硬化患者DAA治療現(xiàn)狀及短期預(yù)后的研究

莊焱 盧捷 謝青 林蘭意

目前，我國(guó)大約有1000萬(wàn)的慢性丙型肝炎患者，其中約20%最終會(huì)進(jìn)展為肝硬化[1]。對(duì)于丙型肝炎肝硬化患者而言，既往標(biāo)準(zhǔn)的聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(pegylated interferon with ribavirin, PR)方案治療難度大、療效差，不良反應(yīng)多，失代償期肝硬化更是PR治療的禁區(qū)。直接抗病毒藥物(direct acting antiviral agents，DAA)是一類小分子化合物，能直接作用HCV復(fù)制的重要環(huán)節(jié)，達(dá)到有效抑制病毒的作用。自2013年6月FDA批準(zhǔn)索磷布韋(sofosbuvir，SOF)上市以來(lái)，抗HCV治療全面進(jìn)入無(wú)干擾素時(shí)代。大量DAA用于抗HCV的資料證明，以索磷布韋/維帕他韋(sofosbuvir/velpasvir，SOF/VEL)等不含蛋白酶抑制劑的全口服DAA方案在各級(jí)肝硬化，即使失代償期肝硬化患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response，SVR)率也可達(dá)到90%以上[2-6]。2018年EASL HCV指南[7]中，DAA已被列入代償及失代償期肝硬化患者的一線治療。

目前尚無(wú)DAA治療中國(guó)丙型肝炎肝硬化患者的真實(shí)世界研究的報(bào)道。本研究通過(guò)收集丙型肝炎肝硬化患者的DAA治療意愿、方案選擇、療效及短期預(yù)后的數(shù)據(jù)，分析DAA治療與各因素之間的相關(guān)性，更好地幫助臨床醫(yī)生根據(jù)我國(guó)丙型肝炎肝硬化患者的疾病特點(diǎn)選擇最合適的治療方案。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年1月1日至2019年11月30日上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院感染科門診就診或住院治療的丙型肝炎肝硬化患者161例，男性61例，女性100例，年齡34～84歲，平均(58.4±9.4)歲。12例患者至今仍未接受DAA治療，其中代償期9例，失代償期3例，均納入臨床觀察隊(duì)列。其余149例患者已接受完整療程的DAA治療，其中代償期122例，失代償期27例。CHC診斷依據(jù)《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)血清學(xué)檢測(cè)確診為丙型肝炎；③基線HCV RNA陽(yáng)性；④自愿參加本次調(diào)查者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝臟疾病(其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘?，合并腫瘤、合并HIV感染。肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2019年發(fā)布的《肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]。

二、隨訪分組及數(shù)據(jù)采集

收集患者治療前后的臨床資料和治療數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、病史和病毒基因型等；接受DAA治療者以開始DAA治療前為基線，未接受DAA治療者以入組臨床觀察隊(duì)列研究時(shí)間為基線。按HCV基因型、肝硬化代償或失代償期對(duì)患者進(jìn)行分層，分析療效的影響因素。所有完成DAA治療的患者進(jìn)入臨床觀察隊(duì)列，主要終點(diǎn)事件(疾病進(jìn)展)定義為新的肝失代償事件、肝細(xì)胞癌、死亡或肝移植。以DAA治療結(jié)束開始至2019年9月1日到11月30日間末次隨訪時(shí)間計(jì)算治療后隨訪時(shí)間；2019年9月1日以后無(wú)隨訪記錄者判為失訪。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者基線特征

患者的基線特征如性別、年齡、基因型、既往IFN治療史以及是否接受DAA治療的數(shù)據(jù)見表1。

表1 所有患者的基線臨床特征

二、 DAA治療方案及其療效與安全性

149例DAA治療者中HCV基因1b型87例，非1b型45例，17例基因型數(shù)據(jù)缺失。各組患者的基線特征、DAA治療方案、療效指標(biāo)及治療后隨訪時(shí)間見表2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除基因1b型中女性的比例明顯高于非1b型(73.56% 比48.89%，P<0.01)以外，其余基線特征包括年齡、基線肝硬化代償/失代償期兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。不同基因型組的DAA治療方案顯著不同(P>0.05)。

表2 不同基因型患者的DAA方案分布及療效比較

注： ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)卡他韋；EBR：艾爾巴韋；GZR：格拉瑞韋；3D：奧比他韋/帕立瑞韋/利托那韋+達(dá)塞布韋；G/P：格卡瑞韋/哌侖他韋；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；LDV：來(lái)迪帕韋；VEL：維帕他韋；PR：聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林；SVR：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

146例患者治療結(jié)束后隨訪12周，144例(98.6%)達(dá)到SVR12；142例患者治療結(jié)束后隨訪24周，138例(95.8%)達(dá)到SVR24； 3例失訪。SVR12率在基因型1b型與非1b型患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100% 比95.56%，P=0.118)；而SVR24率在基因型1b型組中明顯高于非1b型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100% 比90.47%，P=0.002)。

在DAA治療安全性方面，除1例基線肝硬化失代償期患者(基因型不詳)在SOF/VEL(仿制品)治療過(guò)程間發(fā)生了肝功能衰竭最終死亡以外，其余患者均未發(fā)生DAA相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

三、DAA治療后短期預(yù)后的影響因素

完成DAA治療的149例患者中，基線肝硬化代償期120例，失代償期26例， 3例失訪。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線代償組與失代償組的DAA方案分布(P=0.055)、SVR12率(99.17%比96.25%，P=0.325)和SVR24率(96.64%比92.0%，P=0.614)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基線失代償期患者DAA治療后的隨訪時(shí)間(23.95±3.16)個(gè)月明顯短于基線代償期患者(30.96 ±1.24)個(gè)月(P<0.05)。

120例基線代償期患者中11例發(fā)生了肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，26例基線失代償期患者中8例發(fā)生了HCC，1例在服藥過(guò)程中發(fā)生了肝衰竭而死亡，2例死于治療后肝病相關(guān)并發(fā)癥。為進(jìn)一步分析DAA治療后短期預(yù)后的影響因素，按是否發(fā)生終點(diǎn)事件對(duì)患者進(jìn)行分層，不同臨床轉(zhuǎn)歸組患者的基線特征、療效及治療后隨訪數(shù)據(jù)見表3。結(jié)果顯示，基線肝硬化失代償期患者DAA治療后發(fā)生肝病進(jìn)展的比例明顯高于基線代償期患者(50%比13.75%，P<0.01)。性別、年齡、基因型1b型/非1b型、既往IFN治療史、SVR12和SVR24，在不同臨床轉(zhuǎn)歸組之間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表3 DAA治療后短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素

COX回歸分析結(jié)果顯示，基線肝硬化失代償是DAA治療后短期預(yù)后進(jìn)展的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR6.765, 95%Cl：2.866～15.969,P<0.01)。

討 論

資料顯示，DAA治療肝硬化患者的SVR12率及SVR24率與無(wú)肝硬化患者相似[9-13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SVR12在基因型1b型與非1b型患者之間無(wú)差異，而SVR24在基因型1b型患者中略優(yōu)于非1b型患者，提示DAA療效可能與HCV基因型有關(guān)，與基線肝硬化狀態(tài)無(wú)明顯相關(guān)性；DAA聯(lián)合治療對(duì)各級(jí)肝硬化均具有同樣良好的療效。

而安全性方面，本研究中僅1例基線失代償期患者在服用SOF/VEL(仿制品)期間發(fā)生了肝衰竭最終死亡，該事件尚不能確定是否與治療藥物有關(guān)，其余患者均未發(fā)生DAA相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[14]。總體而言，以SOF/VEL為主的無(wú)蛋白酶抑制劑方案對(duì)各級(jí)肝硬化患者的安全性均較好。

本研究中，盡管基線肝硬化狀態(tài)與療效無(wú)關(guān)，但肝硬化失代償是DAA治療后肝病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在2019年美國(guó)肝病年會(huì)上一項(xiàng)前瞻性多中心研究中[15]，1667例接受DAA治療后達(dá)到SVR的患者隨訪22.5個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與臨床疾病進(jìn)展相關(guān)的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別為肝纖維化F3-F4、白蛋白<3.5 g/dL和門脈高壓，提示僅無(wú)或輕度肝纖維化患者DAA治療后獲得SVR可顯著降低慢性肝病相關(guān)新并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；反之，進(jìn)展期肝纖維化患者，即使達(dá)到了SVR，短期預(yù)后仍無(wú)法改善。國(guó)內(nèi)外也有類似研究證實(shí)了相同的結(jié)論[16-18]，其原因可能與肝臟病變較嚴(yán)重，即使達(dá)到了HCV病毒學(xué)抑制，但肝臟生化學(xué)與組織學(xué)好轉(zhuǎn)并不明顯有關(guān)，由此發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于肝病進(jìn)展程度較輕者。

本研究入組的患者中，有12例未開始DAA治療，價(jià)格是目前影響中國(guó)CHC患者抗病毒治療選擇的關(guān)鍵[19, 20]。隨著新一輪醫(yī)保談判的深入，以SOF/VEL為首的泛基因型DAA治療方案的大幅降價(jià)，將有助于極大提高包含基因型1-6型的HCV肝硬化患者的治療意愿。CHC重在早發(fā)現(xiàn)早治療，對(duì)于符合抗病毒治療適應(yīng)癥的患者，即使已進(jìn)展至肝硬化失代償期，也有治療的需求，有條件者仍應(yīng)盡快治療。