慢性乙型肝炎患者長期服用阿德福韋酯與腎性低磷血癥的相關性

梅棲榕 楊麗 沈毅

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致，患者的肝功能逐漸下降，可發展成肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌等[1]。阿德福韋酯(ADV)是臨床上第二個用于抗HBV治療的藥物，通過競爭脫氧腺苷三磷酸來終止HBV DNA的復制，發揮抗HBV的作用[2]。已有較多研究證實，ADV引起腎性低磷血癥具有時間相關性、劑量依賴性和可逆性，長期使用ADV可在近端腎小管累積，引起腎小管損傷，從而導致低磷血癥和骨軟化癥[3-4]。為了探究CHB患者長期服用ADV與發生低磷血癥的相關因素，為早期防治低磷血癥提供資料，現對120例患者進行回顧性分析，現報道如下。

資料與方法

一、病例選擇

(一)入選標準 符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015更新版)中的診斷標準[5]；血清學HBeAg和/或HBV DNA檢測持續陽性6個月以上，伴或不伴有肝酶升高，以及肝組織學病變；影像學和實驗室檢查為乙型肝炎肝硬化；接受ADV治療超過1年；患者知情同意，取得醫學倫理審批。

(二)排除標準 合并自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、酒精性肝病、脂肪性肝病等；肝功能失代償期，肝膽系統惡性腫瘤，梗阻性黃疸，丙型肝炎等其他傳染性疾??；合并其他泌尿系統疾病或可能影響腎功能的疾病，使用可能造成腎損害的藥物；嚴重糖尿病、高血壓??；智力或精神嚴重異常不能配合研究等。

二、一般資料

研究對象為2008年1月—2018年12月間在我院感染性疾病科就診的CHB患者120例，男性74例，女性46例；年齡24～65歲，平均(48.7±8.5)歲；體質量47～76 kg，平均(61.2±7.4)kg。HBeAg陽性慢性乙型肝炎62例，HBeAg陰性慢性乙型肝炎19例，隱匿性慢性乙型肝炎7例，乙型肝炎肝硬化32例；服用ADV時間2～10年，平均(4.8±2.1)年；單獨服藥43例，聯合服藥77例。

三、研究方法

(1)分組方法：從患者的性別、年齡(<35歲、35～55歲、>55歲)、服藥時間(<2年、2～5年、>5年)、服藥方式(單獨用藥、聯合用藥)、肝功能情況(無肝硬化、有肝硬化)、合并疾病(是否合并輕度高血壓病和/或糖尿病)等進行分組研究。(2)觀察指標：采用美國貝克曼公司生產的DXC-800型全自動生化分析儀和配套試劑，檢測清晨空腹靜脈血的血清磷水平，正常值為0.81～1.65 mmol/L。間隔4周，連續2次檢測血磷濃度低于正常值下限者，即可診斷為低磷血癥；血磷濃度0.6～0.8 mmol/L為輕度低磷血癥，0.4～0.6 mmol/L為中度低磷血癥，<0.4 mmol/L為重度低磷血癥[6]。

四、統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。服從正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布用中位數表示，單因素分析組間用t檢驗。采用logistic回歸分析進行多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、低磷血癥的一般情況

在120例CHB患者中，共有29例診斷為低磷血癥，發病率為24.17%；血磷濃度為0.31～1.82 mmol/L，平均(0.79±0.18)mmol/L；其中輕度低磷血癥17例，中度低磷血癥8例，重度低磷血癥4例。男性18例，女性11例；年齡28～65歲，平均(54.8±7.2)歲；有肝硬化21例，無肝硬化8例；有合并癥6例，無合并癥23例；服用ADV時間2～10年，平均(5.4±2.3)年；單獨服藥7例，聯合服藥22例。

二、低磷血癥的多因素分析

在29例低磷血癥病例中，經過多因素分析，在性別和合并非腎臟疾病方面差異無統計學意義(P>0.05)；在年齡>55歲、服藥時間>5年、聯合用藥、以及合并肝硬化等方面，差異有統計學意義(P<0.05)，是可能發生低磷血癥的高危因素。見表1。

表1 CHB患者低磷血癥的多因素分析

討 論

治療CHB最關鍵和最有效的措施是抗病毒治療，可直接抑制HBV的復制，能有效控制病情反復發作和持續性加重、延緩肝纖維化進展速度，明顯減少肝硬化的發生，顯著降低原發性肝癌的發病率，改善疾病預后[7]。ADV作為單磷酸腺苷核苷酸類似物，在體內磷酸化成二磷酸鹽與脫氧腺苷三磷酸競爭，阻礙HBV病毒DNA鏈的延長，從而有效抑制病毒的復制，是臨床上第二個用于抗HBV治療的藥物[8]。ADV在體內代謝后在腎臟內以原型形式經腎小管排泄，當藥物在腎小管內累積后藥物濃度逐漸升高，可抑制線粒體DNA聚合酶γ的功能，減少腎小管上皮細胞線粒體DNA，降低近端腎小管的分泌和吸收功能，嚴重者可引發腎小管壞死和腎衰竭[9]。隨著對磷的重吸收減少，大量的磷從尿液中排出，久之則易致低磷血癥，出現骨痛和病理性骨折[10]。

蘇淼等[11]研究發現，連續服用2年以上ADV治療CHB患者時，低磷血癥的發生率為27.8%。在本研究的120例CHB患者中，長期服用ADV的低磷血癥發病率為24.17%，稍低于之前報道。機體隨著年齡的增長，腎小球濾過率、腎小管重吸收和分泌功能逐漸下降，ADV持續累積在近端腎小管時，其分泌和重吸收功能顯著降低，易致腎小管損傷[12]。劉玉柱等[13]研究發現，年齡超過60歲的患者是發生低磷血癥的高危因素，本研究中>55歲組的低磷血癥發生率顯著高于<35歲和35～55歲兩組。

劉秋霞[14]研究發現，ADV引起腎性低磷血癥具有時間相關性，隨著服用ADV時間的延長，藥物在近端腎小管發生累積量越大，而且ADV聯合拉米夫定(LAM)等治療CHB時，易引起藥物的蓄積，對腎小管的損傷越明顯。在本研究中，服藥時間超過5年的患者，低磷血癥的發生率遠高于<2年和2～5年組，聯合用藥組的發生率顯著高于單獨用藥組，兩者的研究結果相一致。CHB患者隨著病情的反復發作和進展，逐漸出現肝硬化，患病年齡相對增長，肝臟代謝功能逐漸減退，腎臟排泄功能受到影響，長期服用ADV后，更易引起腎小管損傷，從而導致低磷血癥的發生[15]。寧會彬等[16]研究證實，乙型肝炎肝硬化是發生低磷血癥的獨立危險因素，肝硬化患者發生低磷血癥的危險系數是普通CHB患者的2.66倍，與本研究的結果一致。

綜上所述，長期服用阿德福韋酯治療的CHB患者發生低磷血癥的比例較高，年齡>55歲、服藥時間>5年、聯合使用其他抗病毒藥物、合并肝硬化等，是發生低磷血癥的高危因素。臨床上應盡量避免高危因素的存在，早期加強腎功能的監測，及時補充鈣磷等微量元素，減少患者的腎損害，提高生活質量，改善疾病預后。