溶血磷脂酸受體、自分泌運動因子在肝硬化肝性腦病患者中的表達及意義

李丹 張才江

肝硬化是肝臟慢性損傷和纖維化重塑的結果，當肝硬化進展并超出肝臟代償能力時，出現肝硬化失代償[1]，可引發一系列并發癥，其中肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是較為常見的并發癥，同時也是肝硬化致死的主要原因，病死率高達22.97%，嚴重影響患者生命安全[2-3]。因此，盡早檢測和診斷HE具有重要意義。近年來研究發現，自分泌運動因子(Autotaxin, ATX)-溶血磷脂酸(Lysophosphatidic Acid, LPA)軸與肝硬化肝性腦病存在一定關系[4]。本文探討ATX、LPA在肝硬化肝性腦病患者中意義。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年2月至2018年12月來我院進行治療的肝硬化合并肝性腦病患者74例(A組)，其中年齡19～62歲，平均年齡(36.57±9.49)歲；男49例，女25例；病程為0.6年～3.2年，平均病程為(2.59±0.43)年；嚴重程度采用West-Haven分級標準：0級19例，1級17例，2級14例，3級14例，4級10例。對照組(B組)選擇同期來我院進行治療的30例肝硬化不伴肝性腦病患者，年齡為19～63歲，平均年齡(34.74±10.63)歲，男21例，女9例。

二、納入及排除標準

納入標準：符合關于肝硬化[5]、肝性腦病[6]診斷標準，均經MRI、CT確診。

排除標準：①排除由于酒精性、自身免疫性肝病等引起的肝硬化；②合并各種感染性疾病；③合并惡性腫瘤者；④合并精神方面疾病者；⑤妊娠、哺乳期女性。

三、方法

(1)采用全自動生化分析儀(邁瑞醫療有限公司)檢測白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血肌酐(SCr)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、血氨、LPAR1和ATX水平；采用全自動血細胞分析儀器檢測白細胞計數(WBC)；采用凝血儀檢測凝血酶原時間(PT)。(2)LPAR1、ATX水平：取5 mL空腹靜脈血，靜置2 h離心取血清，采用雙抗體夾心法檢測LPAR1、ATX水平。

四、統計學分析

數據處理采用SPSS 19.0軟件。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者一般臨床資料相比

兩組患者一般臨床資料對比結果見表1，A組患者血氨、ALB、TBiL、SCr、BUN、PT、LPAR1、ATX水平等資料顯著高于B組(P<0.05)。

二、 肝性腦病多因素分析

肝性腦病多因素分析結果見表2，多因素分析結果顯示：血氨、Alb、TBil、SCr、BUN、PT、LPAR1和ATX是肝性腦病發生的影響因素。

三、 LPAR1、ATX與肝性腦病因素相關性

LPAR1、ATX與肝性腦病因素相關性結果見表3，相關性分析結果顯示：LPAR1與血氨、Alb、TBil、SCr、BUN和PT呈正相關；ATX與血氨、Alb、TBil、SCr、BUN和PT呈正相關。

表1 兩組患者一般臨床資料對比

表2 肝性腦病多因素分析

表3 LPAR1、ATX與肝性腦病因素相關性

討 論

肝硬化是肝臟慢性損傷和纖維化重塑的結果，當肝硬化進展并超出肝臟代償能力時，出現肝硬化失代償，可引發一系列并發癥，血清ATX水平與肝硬化階段及肝功能失代償和肝硬化特異性并發癥之間存在關聯，肝硬化細胞系中，NF-κB依賴性促炎信號傳導可刺激ATX轉錄，促進ATX在肝硬化細胞中高表達[7]。肝硬化患者肝內較高的阻力和門靜脈高壓導致分流血流量升高從而升高血氨，導致肝性腦病的發生。相關研究表明ATX血液水平與肝性腦病患者存在一定關系[8]。

溶血磷脂酸(LPA)是一類細胞膜脂類衍生物，能夠通過兩種途徑產生，一種是通過磷脂酸與親磷脂酸磷脂酶A1結合形成，另一種是磷脂酰膽堿在卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶作用下形成溶血磷脂酰膽堿，然后在ATX的作用下水解成LPA[9]。研究顯示，LPA是重要的磷脂信號分子，可作用于特定的G蛋白偶聯受體，從而發揮刺激細胞遷移、增殖和存活等生物學功能，在肝臟疾病、心血管疾病等病理過程中具有重要作用[10]。目前已經發現的LPA受體有LPAR1～7共7個受體，其中LPA1～6受體在中樞神經系統中表達，與中樞神經系統的功能密切相關，多種研究證實其在神經系統紊亂性疾病、神經外傷、缺血性腦卒中等疾病中具有重要作用[11-12]。ATX又稱溶血磷脂酶D，是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶中一員，通過分泌性的溶血磷脂酶D發揮生物活性。研究顯示，ATX在神經系統發育、神經病理性疼痛等神經系統發育具有重要作用[13]。Inoue等[14]研究發現，ATX基因雜合型突變小鼠上調ATX蛋白和LPAR1表達，減輕神經損傷誘導的神經病理性疼痛，表明ATX合成LPA通過LPAR1介導神經病理性痛的發生。

本文研究顯示：A組患者血氨、Alb、TBil、SCr、BUN、PT、LPAR1和ATX等資料顯著高于B組(P<0.05)。多因素發現：血氨、Alb、TBil、BUN、PT、LPAR1和ATX是肝性腦病發生的影響因素。LPAR1與血氨、Alb、TBil、BUN和PT呈正相關；ATX與血氨、Alb、TBil、BUN和PT呈正相關。血氨累積是肝性腦病發展的主要因素，感染等導致的機體代謝功能增強，機體代謝廢物增加，同時血肌酐水平升高，提示腎臟受累，腎臟功能失代償，毒素不能有效排除，導致血氨升高，從而導致肝性腦病的發生；Alb、TBil和PT是肝功能受損重要指標，其值升高提示肝損傷越嚴重[15-17]。

綜上所述，LPAR1和ATX是肝硬化肝性腦病發病的危險因素，且與肝性腦病患者嚴重程度密切相關。