發現新抗生素，計算機做到了

Fiona

由于細菌正不斷地進化出抗藥性，曾經功效強大的抗生素正在快速失效。目前，全球每年至少有70萬人，死于原本用抗生素就能治愈的細菌感染。

2019年，聯合國“抗菌藥物耐藥性”跨機構協調小組發表的一份報告稱：如果該領域的研究沒有取得新的突破性進展，那么到2050年，死于細菌感染的人數可能會躍升至每年1000萬人。

讓這一預測顯得更為可怕的是，傳統抗生素“后繼無人”。

過去的20年間，只有少數新抗生素在用新手段殺死細菌，而細菌不斷增強的耐藥性，讓所有抗生素都備受挑戰。同時，通過篩選天然化合物來尋找新抗生素的傳統方法，也顯露弊端。

因此，一些研究人員正從傳統生物實驗室轉向計算機，希望從中找到答案。

計算機出馬

在2020年2月20日的《細胞》期刊上，一個科學家小組宣布，他們通過強大的深度學習算法，發現了一種全新的抗生素。該抗生素具有非常規作用機制，可以治愈多種對傳統抗生素有耐藥性的感染。

其實，該抗生素并不陌生，它是一種糖尿病治療藥物，只是在此之前，人類不知道要尋找的新型抗生素就是它，但計算機做到了。

用計算機和機器學習來理解大量的生物醫學數據，這并不是什么新鮮事。但是，由詹姆斯·柯林斯（James Collins）和雷吉娜·巴齊萊（Regina Barzilay）領導的麻省理工學院的團隊，開發了一個“神經網絡”，讓研究取得了成功。

柯林斯研究“系統生物學”在抗生素耐藥性方面的應用，而巴齊萊則是一名人工智能研究員。他們研發的網絡，規避了科學家們在“尋找什么”的問題上所存在的可能成見與預判，讓計算機構建“兼容并包”的備選答案。

“你可以認出那些你之前覺得不太像抗生素的分子，”柯林斯說，“這個平臺展示了我們可以如何創新地利用新興的深度學習技術，來發現新的化學物質?！?p>

1928年，亞歷山大·弗萊明提取出第一種抗生素—青霉素

制藥公司基本上放棄了新抗生素開發，轉而投入開發更有利可圖的慢性病藥物。

自亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）從真菌中提取出第一種抗生素以來，抗菌藥物一直都是與大自然同源的。但是，分離、篩選和合成數千種天然化合物用于實驗室測試，則極為昂貴和耗時。

為了縮小搜尋范圍，研究人員試圖了解細菌如何生存和繁殖，然后去尋找能攻擊該生命過程的化合物，以破壞細菌細胞壁、阻止細胞繁殖，或者是抑制細菌蛋白質生成?！跋葟募毦纳餀C制開始，然后反向設計抗生素分子?！卑妄R萊說。

即便早在20世紀80年代，計算機輔助高通量篩選方法就被引入抗生素的發現研究，但是，在隨后的幾十年間，該領域幾乎沒有進展。偶爾篩選出的能對細菌構成攻擊的候選抗生素，與現有抗生素過于相似，都無法解決細菌耐藥性的問題。此后，盡管市場有需要，制藥公司基本上放棄了新抗生素開發，轉而投入開發更有利可圖的慢性病藥物。

巴齊萊、柯林斯和他們的同事，采取了一種全新的、幾乎是自相矛盾的方法來發現藥物：它直接忽略藥物的作用機制。該方法只有在極其強大的計算能力支持下，才可能獲得成功。

“halicin”誕生

新抗生素的發現，有賴于其背后的深層神經網絡。該網絡學習結構的節點與聯結，是受大腦互相交錯的神經元的啟發。在多種產業與應用技術中，具有識別模式的神經網絡都有所運用，如用于圖像和語音的識別。

傳統的計算機程序的操作方法，是篩選一個分子庫來找到特定的化學結構，但是，神經網絡通過訓練可以自我學習，它們會熟記哪些結構特征可能是有用的，然后找到相應的東西。

柯林斯、巴齊萊和他們的團隊，通過訓練神經網絡，尋找能抑制大腸桿菌生長的化合物。他們向網絡系統提供一個數據庫，這個數據庫包含有2300多個已知分子結構的化合物，通過測試其抑制大腸桿菌生長的能力，將化合物標記為“命中”或“未命中”。從這些數據中，神經網絡學會了那些被標記為“命中”的分子所具有的原子排列和化學鍵結構。

因為這個訓練數據庫中只有10%的化合物是已知抗生素，所以，關于“抗生素分子應該如何工作”或“它們應該是什么樣子”的假設，神經網絡并沒有受到束縛。正因為如此，神經網絡能發現與當前抗生素藥物差異顯著的化合物。

當然，抑制細菌的能力并不是唯一重要的標準：氰化物和砷也能殺死一些細菌，但這并不能使它們成為有用的抗生素。因此，研究人員還需要讓算法具有預測化合物毒性的能力，并在此基礎上排除錯誤的候選分子。

然后，他們把經過訓練的網絡轉移到“藥物再利用中心”，這是一個由6000多個化合物組成的分子庫，這些化合物已經過審批，被用于應對多種人類疾病。

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院教授塞薩爾·德拉·富恩特（Cesar de la Fuente），嘗試使用人工智能設計新抗生素，他表示：“使用這種算法，我們可以在本被用作治療其他疾病的藥物中，找到分子的新特性。因為這些藥物已經被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，我們只是為它們提供了一種新用途，所以，這將大大加快成為臨床使用藥物的過程?！?p>

由詹姆斯·柯林斯（左圖）和雷吉娜·巴齊萊領導的麻省理工學院的團隊所開發的“神經網絡”，讓新型抗生素研究取得了成功

氰化物和砷也能殺死一些細菌，但這并不能使它們成為有用的抗生素。

研究團隊將篩選抗菌性能的智能神經網絡，與毒性篩選機制結合起來，然后排除那些他們認為與現有抗生素過于相似的化合物—因為細菌可能已經對它們產生了抗藥性。然后，一種新的候選藥物出現了：c-Jun氨基末端激酶抑制劑SU3327，它是一種被認為用于治療糖尿病的藥物。研究人員將這種化合物命名為“halicin”。

實驗室測試表明，“halicin”不僅能有效地阻止大腸桿菌生長，還能殺死其他細菌，包括結核桿菌（會導致結核病）、艱難梭菌（會導致胃腸道疾?。?，以及其他多種抗藥性細菌—這些細菌會導致膿毒癥、肺炎、傷口感染和其他常見的難以治愈的感染。

與此同時，雖然大多數抗生素在經過幾天的實驗室測試后會導致細菌抗藥性，但在經過一個月的反復暴露后，“halicin” 未產生耐藥的大腸桿菌變體。

在實驗室測試了“halicin”，并看到它作為抗生素的普遍功效之后，研究人員才開始探索它的作用機制。通過RNA測序和其他實驗，他們發現它干擾了細菌細胞膜的質子運動和電化學能。

“尊重”細菌

使用經過同樣學習過程的神經網絡，對更大量化合物（超過1.07億個）進行篩選，研究人員獲得了第二個候選抗生素。

一般來說，篩選如此數量龐大的分子庫，并不是明智的做法?！皩?億多個抗生素化合物的活性進行物理測試是不現實的?！逼テ澅ご髮W生物科學助理教授雅各布·達蘭特說。他開展了眾多通過機器學習來解決抗生素耐藥性的研究。

該算法能夠在短短四天內，對所有這些分子進行評估和排序，將目標范圍縮小到僅23個可能的化合物，用于接下來的物理測試。

其中，有一種新抗生素（尚未命名）脫穎而出?？铝炙箤嶒炇业牟┦亢笱芯繂T和該研究論文的第一作者喬納森·斯托克斯（Jonathan Stokes）表示，當測試結果表明這種化合物具有抗菌能力的時候，“halicin”的論文正處于修訂階段，因此，科學家們決定將它與“halicin”的發現一起公布。

他在一封電子郵件中解釋說：“我們正處于闡明其作用機制的早期階段，隨后將探究它對哪些病原體會產生影響，以及它對哺乳動物細胞的安全性如何?！?/p>

柯林斯說，他們現在正在努力加強神經網絡對某些病原體的關注，著重發展那些對體內微生物群影響較小的那部分抗生素。

德拉·富恩特正在他的實驗室中，尋找加速抗生素發現過程的方法。他將能生產新分子的機器學習平臺，與能打印這些新分子的合成器結合起來，讓計算機生成的新分子可直接用于后續的實驗測試，然后再將實驗結果反饋到計算機中，使其不斷學習和改進。

他和他的同事也有興趣將機器學習應用于藥物設計，而不是簡單地使用它來篩選現有的化合物。德拉·富恩特說：“大自然在為人類提供新抗生素方面，可能已經失去了靈感。這就是為什么我們認為機器可以讓天然分子更具多樣化，將它們轉化為合成版本，使得效用更加顯著?！?/p>

為此，他們使用計算機模型快速模擬細菌的進化過程，包括變異、選擇和基因重組。他說，使用計算機，就可能推斷出具有新序列的蛋白質的特性，而這些序列尚未通過當前的進化過程看到。這可能會產生新的分子，其功能也是人們從未見過的。

達蘭特同意這種說法。他表示：“同樣的方法也可以應用于針對其他疾病的藥物發現工作，如癌癥和神經退行性疾病。”

德拉·富恩特說，這些計算機神經網絡也許有一天，能提供一個更全面的關于細菌活動的圖譜，幫助科學家了解環境影響如何改變抗生素的療效。研究中大量關于營養水平、pH值、氧濃度和其他因素的數據，有助于為今后更有效的治療方案指明方向。

新算法的成功應用，促使一些標題黨作者宣稱，人工智能發明抗生素的新時代已現曙光。但作為一名機器學習專家，巴齊萊不以為然：如果沒有嚴謹縝密的人類工作，這一發現是不可能的?！安⒉皇菣C器發現了分子，而是機器幫助人類掃描巨大的可能性空間，聚焦富有成果的假設?！?/p>

此外，不止一位研究人員警告說，目前用來培訓網絡以尋找新抗生素的高質量數據，成果有限，過于依賴機器學習，將給今后的工作帶來阻礙。

計算機工作盡管頗有成效，但終究不能取代生物實驗。盡管柯林斯預測他們總有一天會在預測精度上從現在的51%達到90%，但隨后的實驗仍然必不可少。

利用計算機技術探索分子性能，其終極成功在于，人工智能發現或設計出真正的“防止抗藥性”（resistance-proof）抗生素。雖然這是德拉·富恩特目前正在進行的項目之一，但他認為，“防抗性”是一個遙遠的目標。

他說：“作為一名微生物學家，我非常尊重細菌。我們在這場博弈中，所能做的是跟上它們進化的步伐，而不是認為我們已經戰勝了它們?！?/p>