不同妊娠期并發癥/合并癥對胎齡小于34周早產兒結局的影響

陸澄秋 林 潔 黃金華 許麗萍 梁 琨 武 輝 劉 玲 孫 軼平莉莉 李占魁0 呂 勤 賴春華2 陳 超△

（1復旦大學附屬兒科醫院新生兒科 上海 201102；2復旦大學附屬婦產科醫院新生兒科 上海 200011；3安徽醫科大學附屬第三醫院新生兒科 合肥 230001；4福建醫科大學附屬漳州市醫院新生兒科 漳州 363000；5昆明醫科大學附屬第一醫院新生兒科 昆明 650032；6吉林大學第一醫院新生兒科 長春 130021；7貴陽市婦幼保健院新生兒科 貴陽 550003；8廣州醫科大學附屬第二醫院新生兒科 廣州 510261；9邯鄲市中心醫院新生兒科 邯鄲 056006；10西北婦女兒童醫院新生兒科 西安 710003；11寧波市婦女兒童醫院NICU 寧波 315012；12中山市博愛醫院新生兒科 中山 528400）

早產及其并發癥是新生兒死亡的重要原因，研究顯示除與早產兒本身各系統器官不成熟外，也與引起早產的潛在病因有關［1］。然而，無論是臨床還是流行病學研究，要明確是早產本身還是引起早產的病理生理因素在其中起著更重要的作用，學術界仍存在爭議。有研究顯示，暴露于不同妊娠期并發癥/合并癥，早產兒并發癥的風險不同［2］。例如，暴露于產前炎癥的早產兒，其腦損傷的風險要高于存在胎盤功能障礙的早產兒；而妊娠期高血壓相較其他妊娠期并發癥/合并癥則增加了早產兒支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、嚴重早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）的風險［2］。也有研究顯示妊娠期高血壓與BPD的發生風險無關［3］，甚至降低了 BPD 的發生［4］。對于不同妊娠期并發癥/合并癥造成早產兒并發癥風險影響的研究，可為臨床提供資料，有助于圍產醫生更好地判斷和處理孕產婦及早產兒相關并發癥。

目前，國內的研究主要集中在妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、產前出血等單一并發癥對母嬰結局的影響［5-7］，而在同一隊列中綜合研究不同妊娠期并發癥/合并癥對早產兒結局影響的研究較少。本研究聯合全國10家醫院對673例胎齡＜34周早產兒的臨床資料進行分析，以探討不同妊娠期并發癥/合并癥對早產兒主要并發癥的影響。

資料和方法

研究對象收集2014年7月至2016年6月來自全國10家醫院產科出生的胎齡＜34周早產兒的資料。排除先天畸形或染色體異常，遺傳代謝病，產前檢查已明確存在顱腦異常，產房內搶救無效死亡者，家屬放棄搶救治療者。

資料收集

產婦資料 在取得產婦知情同意后，收集產婦的資料，包括年齡、文化程度、職業、胎產次、妊娠方式、單或多胎妊娠、妊娠并發癥/合并癥，分娩方式，產前糖皮質激素治療等。產前應用的糖皮質激素為地塞米松，6 mg/次，每12 h肌注1次，共4次，為一個療程［8］。妊娠期并發癥/合并癥根據文獻［2］定義如下：（1）未足月胎膜早破（prelabor premature rupture of membranes，pPROM）：分娩啟動前自發性胎膜破裂；（2）妊娠期相關高血壓：收縮壓＞140 mmHg和/或舒張壓＞90 mmHg，或子癇前期、HELLP綜合癥；（3）產前出血：包括胎盤早剝和前置胎盤所致的母體產前出血致產科終止妊娠；（4）母親感染：包括產前/產時發熱、泌尿生殖系感染；（5）自發早產：規律性宮縮導致早產分娩，臨床未發現高危因素。

早產兒主要并發癥 根據第四版《實用新生兒學》［3］定義以下疾病：（1）新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）；（2）BPD：糾正胎齡 36周仍需要吸氧；（3）ROP；（4）腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）；（5）腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）：根據頭顱B超或糾正胎齡足月時的頭顱磁共 振 ；（6）壞 死 性 小 腸 結 腸 炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。

統計學方法采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料中符合正態分布的采用ANOVA，不符合正態分布的計量資料采用非參數秩和檢驗。計數資料中各因素與結果的關系采用卡方檢驗。以自發早產作為參照，調整單因素分析中有統計學意義的因素，采用Logistic回歸分析不同妊娠期并發癥/合并癥與早產兒結局的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

倫理學本研究通過復旦大學臨床藥理基地倫理委員會、兒科專業組倫理委員會審批同意。批復編號：復兒倫審［2014］029號。

結 果

一般情況2014年7月至2016年6月共收集939例胎齡＜34周的早產兒資料，其中266例合并兩種及以上妊娠期并發癥/合并癥。對不明原因早產及合并單一妊娠期并發癥/合并癥的673例病例分析，發現未足月胎膜早破最常見（45.6%，307/673）。孕期合并妊娠相關高血壓的母親年齡較其他幾組均高（F=4.413，P=0.002），各組間母親的文化程度無明顯差異（χ2=17.689，P=0.125）。產前出血組試管嬰兒的比例最高（26%，13/50），而孕期合并妊娠相關高血壓組試管嬰兒比例最低（3.5%，3/85）。各組間分娩方式不同（χ2=87.622，P＜0.001），合并未足月胎膜早破者多為順產（66.1%，203/307），妊娠相關高血壓者多為剖宮產（85.9%，73/85）。本人群中，產前足療程的激素使用率為33.9%（228/673），各組間無明顯差異（χ2=6.841，P=0.145）。早產兒平均胎齡為（31.4±1.6）周，平均出生體重為（1 694.7±368.5）g，男性早產兒占 58.5%（394/673）。產前出血組早產兒胎齡最?。?0.8±1.8）周，而合并妊娠相關高血壓組出生體重最低（1 472.4±369.8）g。產前出血組早產兒1 min、5 min阿氏評分均相對較低（6.9±2.2，8.2±1.7），而 產 房 復 蘇 率 相 對 較 高（36.0%，18/50）（表 1、2）。

表1 小于34周早產兒母親一般信息特征比較Tel 1 Maternal characteristics of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders

早產兒并發癥情況NRDS為本人群中最常見的疾病，發生率為 46.3%（312/673）。BPD、NEC、PVL、ROP、Ⅲ級以上IVH的發生率分別為8.6%（58/673），4.0%（27/673），19.0%（128/673），6.8%（46/673），4.5%（30/673）。其中NRDS、BPD、ROP的發生率在各組間存在顯著差異（χ2=9.880，P=0.042；χ2=17.459，P=0.002；χ2=14.399，P=0.006）。產前出血組早產兒NRDS發生率較合并妊娠相關高血壓組及未足月胎膜早破組高（62.0%vs.35.3%，χ2=8.733，P=0.003；62.0%vs.45.0%，χ2=4.924，P=0.026），自發早產組NRDS發生率較妊娠相關高血壓組高（45.0%vs.35.3%，χ2=3.912，P=0.048）。產前出血組早產兒BPD發生率較自發早產組及未足月胎膜早破組高（22.0%vs.7.5%，χ2=9.025，P=0.003；22.0%vs.5.9%，χ2=14.921，P＜0.001），而母體感染組較未足月胎膜早破組高（16.7%vs.5.9%，χ2=4.983，P=0.026）。產前出血組早產兒ROP發生率較妊娠相關高血壓組、胎膜早破組及母體感染組高（18.0%vs.5.9%，χ2=4.973，P=0.026；18.0%vs.4.6%，χ2=12.885，P＜0.001；18.0%vs.7.0%，χ2=5.857，P=0.016），母體感染組較未足月胎膜早破組高（13.3%vs.4.6%，χ2=4.160，P=0.041）。而 NEC，PVL，Ⅲ級以上IVH的發生率在各組間無顯著差異（χ2=2.437，P=0.656；χ2=2.883，P=0.578；χ2=2.470，P=0.650，表3）。

表2 小于34周早產兒一般特征比較Tab 2 Neonatal characteristics of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders ［（±s）or n（%）］

表2 小于34周早產兒一般特征比較Tab 2 Neonatal characteristics of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders ［（±s）or n（%）］

Neonatal characteristics Gestational age（wk）Birth weight（g）Male Apgar score at 1 min Apgar score at 5 min Resuscitaton Spontaneous preterm labor（n=201）31.4±1.7 1 755.7±357.2 122（60.7）7.7（1.7）8.6（1.1）48（23.9）Hypertensive disorders（n=85）31.8±1.4 1 472.4±369.8 51（60.0）7.2（2.0）8.5（1.3）27（31.8）pPROM（n=307）31.4±1.6）1 733.2±349.3）178（58.0）7.8（1.8）8.8（1.2）57（18.6）Hemorrhage（n=50）30.8±1.8 1 570.6±390.1 25（50.0）6.9（2.2）8.2（1.7）18（36.0）Maternal infection（n=30）31.4±1.5 1 732.2±336.1 18（60.0）7.9（1.9）8.3（1.7）9（30.0）Total（n=673）31.4±1.6 1 694.7±368.5 394（58.5）7.6（1.8）8.6（1.3）159（23.6）P 0.008＜0.001 0.367 0.003 0.016 0.015

表3 小于34周早產兒的主要并發癥比較Tab 3 Neonatal outcomes of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders ［n（%）］

不同妊娠期并發癥/合并癥對新生兒并發癥的多因素分析以自發早產為參照，調整母親年齡、胎齡、出生體重、分娩方式等因素后分析發現，妊娠相關高血壓組早產兒NRDS發生風險低于自發早產組（OR=0.424，95%CI：0.215-0.835）。其他早產危險因素，如感染、未足月胎膜早破對早產兒各類并發癥無影響（表4）。

表4 不同妊娠期并發癥/合并癥對小于34周早產兒主要并發癥的Logistic回歸分析Tab 4 Logistic analysis of neonatal outcomes and different pregnancy disorders

討 論

本研究結果顯示，胎齡＜34周的早產兒中，母體并發癥/合并癥中發生率最高的是未足月胎膜早破，其次為原因不明的自發早產。未足月胎膜早破是早產的首位高危因素［4］。胎膜早破與感染有關，病原微生物上行性感染可引起胎膜炎，其產生的蛋白酶、膠質酶和彈性蛋白酶，直接降解胎膜的基質和膠質，致使胎膜局部張力下降而破裂。以往研究顯示，約有三分之一的早產與胎膜早破相關，并且與新生兒死亡和不良結局有關［5-6］。胎膜早破合并有宮腔感染或絨毛膜羊膜炎是早產兒早發型敗血癥的高危因素［4］。在本研究中并未明確合并胎膜早破者的具體感染和炎性反應情況，而有臨床表現的母體感染組，BPD和ROP的發生率均有顯著增高，提示不良的新生兒結局受產前的感染/炎癥程度的輕重影響，而非單純的胎膜早破。此外，由于本研究結局中，早發型敗血癥的發生率較低，并未列入分析，進一步的研究將擴大樣本量，以探討不同早產因素與早發型敗血癥的關系。原因不明的自發早產也可能是隱匿的感染/炎癥所致，本研究未發現早產并發癥在自發早產組、感染組、胎膜早破組中的差異，可能與自發早產中包含隱匿的感染有關。

產前出血的主要原因是前置胎盤和胎盤早剝，是產科常見的危重癥之一，伴有前置胎盤與發生胎盤早剝的孕婦發生早產的風險增高。本研究納入的產前出血均是需提前終止妊娠的情況，因此，產前出血組相較其他組胎齡偏低，出生時情況較其他組嚴重（Apgar評分低，窒息率高）。早產兒相關并發癥，如NRDS、BPD、ROP的風險也增加。國內有研究結果顯示前置胎盤合并有產前出血風險孕婦分娩低出生體重新生兒風險增加，新生兒窒息、新生兒重癥病房收住率等風險增加［9］。這與本研究結果一致。此外，有關前置胎盤的研究顯示絨毛凝固性壞死和纖維蛋白沉積導致了胎盤灌注減少，從而影響胎兒生長，這可能與胎兒不良妊娠結局有關［10］。同樣，胎盤早剝可導致胎盤梗死、纖維塊形成，可影響母嬰物質交換，進而導致宮內營養供給不良，影響新生兒發育。而胎盤血液供給中斷會增加新生兒窒息風險。胎盤早剝新生兒發生貧血、酸中毒、電解質紊亂、缺氧性心肌損害、窒息等并發癥風險較高，且多存在凝血功能障礙［11］。因此，合并有母體產前出血的早產兒，無論是前置胎盤還是胎盤早剝導致，分娩的胎齡更小，出生后的新生兒并發癥風險增加，需引起臨床密切關注。

妊娠高血壓疾病是導致早產的另一重要高危因素。本研究中發現，妊娠高血壓組出生體重最低，但胎齡沒有明顯差異。這與妊娠高血壓后胎盤功能障礙，血流供給減少有關。研究顯示，由于胎盤功能障礙導致的早產，其死亡率及BPD、ROP的發生率要高于胎盤炎癥組［2］。但本研究并未發現妊娠高血壓組增加早產兒各項結局的風險，相反，與自發早產組相比，妊娠高血壓組的早產兒NRDS發生率降低。這一方面可能因為妊娠高血壓組醫源性早產，產前激素的應用率較高；另一方面，可能是胎盤功能障礙的原因，胎兒處于慢性缺氧的應激狀態，自體腎上腺皮質激素分泌增加等。然而，目前對妊娠高血壓對早產兒并發癥等的影響研究結果并不一致［12］，可能與的研究對象、標準不一致等因素有關。

綜上，本研究結果顯示對于合并產前出血的早產兒，其分娩后病情更危重，可能與早產兒胎齡小、出生體重低有關，應引起臨床重視，充分做好產房復蘇準備，積極處理并發癥。在早產兒中，不同的妊娠期并發癥/合并癥對早產兒的結局影響不同，其機制值得進一步的研究。