不同中醫(yī)證型肺鱗癌患者的化療療效及其中醫(yī)干預(yù)療效

周衛(wèi)東 袁慶 艾瑛 譚為 萬林林 陳凱 何麗 甘淳

1新余市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科（江西新余338000）；2江西省中醫(yī)藥高等專科學(xué)校醫(yī)療系（江西撫州344000）；3廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)中醫(yī)科（廣州510080）；4廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所中醫(yī)科（廣州510080）；5新余市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（江西新余338000）；6江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（江西南昌330012）

目前，第三代細(xì)胞毒劑聯(lián)合鉑類抗腫瘤藥物仍是對于晚期肺鱗癌的推薦方案。順鉑或卡鉑與第三代細(xì)胞毒性藥物如紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱或吉西他濱的結(jié)合仍然是歐洲腫瘤（ESMO）指南中治療晚期肺鱗癌的主要方案［1］。這些藥物缺少明顯的靶向，這導(dǎo)致在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也殺死正常細(xì)胞，患者在治療過程中常出現(xiàn)極大的毒性反應(yīng)，然而中醫(yī)中藥在抗腫瘤［2?3］、增加細(xì)胞毒性藥物的敏感性［4］及緩解細(xì)胞毒性藥物的毒副作用有獨(dú)特的優(yōu)勢［4?5］。本研究臨床觀察發(fā)現(xiàn)：不同中醫(yī)證型肺癌患者化療抗腫瘤的效果不一，某些中醫(yī)證型患者較其他中醫(yī)證型患者更易產(chǎn)生腫瘤內(nèi)在性多藥耐藥，對化療不敏感。本研究通過觀察不同中醫(yī)癥候分型的肺鱗癌患者化療效果，以及中醫(yī)辨證施治輔助化療，旨在為肺鱗癌患者的臨床治療提供更有效的方案。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 入本院2017年3月至2019年8月患者119例。采用前瞻性隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)，將中西醫(yī)綜合治療作為暴露因素，按受中西醫(yī)綜合治療與否及中醫(yī)辨證分型將患者分組。設(shè)單純化療組（A組），經(jīng)辨證分為氣陰兩虛型化療組（A1組）、瘀阻肺絡(luò)型化療組（A2組）；另設(shè)化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)組（B組），辨證為氣陰兩虛型設(shè)為化療聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯合沙參麥冬湯組（B1組）、辨證為瘀阻肺絡(luò)型，設(shè)為化療聯(lián)合血府逐瘀湯組（B2組）。其中，A1組共30例，男19例，女11例，年齡40～72歲；Ⅲb期9例，Ⅳ期21例；腫瘤直徑2.62～5.33 cm。A2組共30例，男20例，女10例，年齡36～75歲；Ⅲb期8例，Ⅳ期22例；腫瘤直徑2.64～5.45 cm。B1組共30例，男22例，女8例，年齡40～76歲；Ⅲb期12例，Ⅳ期18例；腫瘤直徑2.53～5.75 cm。B2組共29例，男18例，女11例，年齡39～76歲；Ⅲb期9例，Ⅳ期21例；腫瘤直徑2.68～5.57 cm。4組患者性別、年齡、腫瘤直徑大小、卡氏評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均已對本研究知情同意并簽署相關(guān)文件。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年中華臨床腫瘤學(xué)會編著的《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南》肺鱗癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，肺鱗癌分期采用2015年國際肺癌研究學(xué)會公布的第8版肺癌TNM分期系統(tǒng)修訂稿［7］。按照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡符合病理或細(xì)胞學(xué)診斷的Ⅲb、Ⅳ期肺鱗癌患者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證參照薛博瑜、吳偉主編的全國高等醫(yī)學(xué)院校中醫(yī)藥列教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肺癌氣陰兩虛證、瘀阻肺絡(luò)證有關(guān)內(nèi)容［8］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；（2）以往未行手術(shù)及放、化療；（3）肺部存在可測量的病灶；（4）年齡18歲～80歲，預(yù)計(jì)生存期將>3個(gè)月；（5）KPS≥70分，治療前完善血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等相關(guān)檢查，患者均無嚴(yán)重并發(fā)癥，無明顯化療禁忌；（6）未服用中成藥、免疫增強(qiáng)劑等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡不符者；（3）患精神障礙疾病或嚴(yán)重智力障礙者；（4）主要臟器功能異常；（5）患有慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化。

1.4 治療方法 單純化療組：氣陰兩虛型（A1組）、瘀阻肺絡(luò)型（A2組）化療采用吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，產(chǎn)品批號：190702）靜脈滴注，劑量1 000 mg/m2，加入100 mL濃度為0.9%氯化鈉溶液中，第1、8天，每21天為1個(gè)療程。連續(xù)化療2個(gè)療程；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，產(chǎn)品批號：190702）靜脈滴注，劑量25 mg/m2，加入250 mL濃度為0.9%氯化鈉溶液中，第1、2、3天，每21天為1個(gè)療程，連續(xù)化療2個(gè)療程。化療聯(lián)合中藥干預(yù)組：在給予同A組方案化療的基礎(chǔ)上予中醫(yī)中藥辨證施治，B1組予補(bǔ)中益氣湯合沙參麥冬湯，藥物組成（出處：《脾胃論》、《溫病條辨》）：黃芪15 g、黨參15 g、白術(shù)10 g、當(dāng)歸10 g、陳皮6 g、升麻6 g、柴胡12 g、沙參15 g，麥冬15 g，玉竹10 g，天花粉15 g，扁豆6 g；每天1劑，水煎取藥汁300 mL，分2次服用，早晚餐后30 min溫服。B2組予血府逐瘀湯，藥物組成（出處：《醫(yī)林改錯(cuò)》）：桃仁12 g，紅花9 g，當(dāng)歸9 g，生地黃9 g，川芎4.5 g，赤芍6 g，牛膝9 g，桔梗4.5 g，柴胡3 g，枳殼6 g，甘草3 g；每天1劑，水煎取藥汁300 mL，分2次服用，早晚餐后30 min溫服。兩組患者化療前后均做血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸片、胸部CT等檢查。所有患者治療2個(gè)療程，3周/療程。后評價(jià)療效及評估毒副作用。

1.5 觀測指標(biāo)和療效評價(jià) （1）腫瘤客觀療效評價(jià)［9］根據(jù)瘤體變化按照WTO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療前后瘤體分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生存質(zhì)量評價(jià)［9］根據(jù)患者生活功能狀況進(jìn)行Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)，治療后較治療前增加10分或10分以上者為改善，減少10分及以上者為下降，上升或下降少于10分為穩(wěn)定。（3）中醫(yī)癥狀改善［10］患者于治療前及治療后分別進(jìn)行中醫(yī)癥狀評分，分?jǐn)?shù)分別相加總計(jì)積分情況比較。評分標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀無計(jì)0分，輕度計(jì)1分，中度2分，重度3分，包括咳嗽、咳痰、氣短、咯血、疼痛、納差、發(fā)熱、胸悶、胸痛、頭目眩暈、口干。（4）藥物毒性反應(yīng)［9］依據(jù)WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用軟件SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均以（）表示，采用單因素方差分析，方差齊性檢驗(yàn)使用Levene檢驗(yàn)，方差齊時(shí)，組間兩兩比較采用LSD?t法。方差不齊時(shí)，組間兩兩比較采用dunnett T3法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤近期療效比較 單純化療組的比較：與A1組相比，A2組有效率明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。單純化療組與化療組配合中醫(yī)干預(yù)組療效比較：與A1組相比，B1組有效率但無差異（P>0.05），見表2；與A2組相比，B2組有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表1 不同中醫(yī)分型單純化療組療效比較Tab.1 The curative effects of patients were compared between A1 group and A2 group

2.2 生存質(zhì)量 氣陰兩虛型單純化療組與化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)組的比較：與A1組相比，B1組提高率及提高穩(wěn)定率明顯高更高（P<0.05），見表4；瘀阻肺絡(luò)型單純化療與化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)組的比較：與A2組相比，B2組提高率及提高穩(wěn)定率明顯高更高（P<0.05），見表5。

表2 氣陰兩虛型單純化療組與化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)組療效比較Tab.2 The curative effects of patients with deficiency type of both Qi and Yin syndrome were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

表3 瘀阻肺絡(luò)型單純化療組與中醫(yī)配合化療組療效比較Tab.3 The curative effects of patients with Yu blocking the Luo syndrome were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

表4 氣陰兩虛型肺鱗癌單純化療患者與化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)患者生存質(zhì)量比較Tab.4 The curative effects of patients with deficiency of Qi and Yin were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

表5 瘀阻肺絡(luò)型肺鱗癌單純化療患者與化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)患者生存質(zhì)量比較Tab.5 The curative effects of patients with Yu blocking the Luo were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

2.3 不良反應(yīng) 4組患者均接受2個(gè)周期化療后，進(jìn)行不同兩組間進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。不同中醫(yī)分型的單純化療組間比較：與A1組相比，A2組的惡心嘔吐的總發(fā)生率明顯更少（P<0.05）。單純化療組與中化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)組的比較：與A1組比較，B1組的惡心嘔吐、白細(xì)胞減少總發(fā)生率明顯更少（P<0.05）。與A2組相比，B2組的肝損傷總發(fā)生率明顯更少（P<0.05）。見表6。

表6 不良反應(yīng)比較Tab.6 The incidence rate of adverse reactions was compared between different two groups

2.4 中醫(yī)臨床癥狀改善情況 4組治療前后進(jìn)行多組間均數(shù)比較（單項(xiàng)方差分析）。治療前，A1組、A2組、B1組、B2組中醫(yī)臨床評分組間比較差異均無顯著性（P>0.05）。治療后，不同中醫(yī)分型單純化療組間比較：與A1組相比，A2組中醫(yī)評分明顯更低（P<0.01）；單純化療組與化療聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)組的比較：與A1組相比，B1組中醫(yī)臨床評分明顯更低（P<0.01）；與A2組治療后相比，B2組治療后中醫(yī)臨床評分明顯更低（P<0.01），見表7。

表7 中醫(yī)癥狀評分比較Tab.7 Comparison of TCM symptom score among different groups±s，分

表7 中醫(yī)癥狀評分比較Tab.7 Comparison of TCM symptom score among different groups±s，分

注：與A1組治療后相比，#P<0.01；與A2組治療后比較，*P<0.01

組別A1組B1組A2組B2組例數(shù)30 30 30 29治療前10.93±2.65 11.17±2.74 11.07±2.94 11.10±2.66治療后8.50±2.00 5.17±1.64#6.63±1.65#5.07±1.39*

3 討論

臨床上由于肺癌患者病情復(fù)雜及地域等因素，其證候分類的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也不盡相同。2017年全國高等醫(yī)學(xué)院校中醫(yī)藥類系列教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》將肺癌分為氣陰兩虛、陰虛毒熱、痰熱蘊(yùn)肺、瘀阻肺絡(luò)、肺脾氣虛［8］，然而，有研究［11］表明，氣陰兩虛占比為39.8%、瘀阻肺絡(luò)（36.7%），明顯高于陰虛熱毒（8.2%）、痰濕蘊(yùn)肺型（15.3%）。呂方等［12］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)鱗癌以氣陰兩虛型（55.6%）、瘀阻肺絡(luò)型（26.7%）為主。因此，將這兩種中醫(yī)分型的患者作為研究對象具有較大的意義。

實(shí)體瘤療效評價(jià)是腫瘤療效評價(jià)的客觀指標(biāo)，從本研究的結(jié)果來，瘀阻肺絡(luò)型化療組（A2組）較氣陰兩虛型化療組（A1組）有效率明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明瘀阻肺絡(luò)型患者抗腫瘤效果明顯強(qiáng)于氣陰兩虛型患者，氣陰兩虛型肺鱗癌患者可能較瘀阻肺絡(luò)型肺鱗癌患者更易產(chǎn)生腫瘤內(nèi)在性多藥耐藥。此外，瘀阻肺絡(luò)型化療組較氣陰兩虛型化療組相比，惡心嘔吐的總發(fā)生率明顯更少，中醫(yī)臨床癥狀明顯改善。這可能是因?yàn)槟[瘤化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對正常的組織細(xì)胞也產(chǎn)生一定程度的損傷［13］，而從中醫(yī)的角度上看，化療藥物導(dǎo)致人體傷精耗氣，而氣陰兩虛型患者本身正氣虛弱，化療藥物致患者正氣的進(jìn)一步衰弱，津血虧乏，加重臨床癥狀及不良反應(yīng)。因此，患者中醫(yī)辨證分型可能有助于判斷肺鱗癌細(xì)胞對化療藥物的敏感程度，有助于實(shí)施個(gè)體化方案治療肺鱗癌，還能對患者的預(yù)后的判斷提供幫助。

有研究［14］表明，中醫(yī)藥配合化療治療較單純的化療治療可以提高中位生存期，及1、2年生存率，且可以提高生存質(zhì)量，緩解癥狀及減輕不良反應(yīng)。本研究表明，與單純化療組（A1組、A2組）相比，相對應(yīng)的中醫(yī)配合化療組（B1組、B2組）抗腫瘤療效無顯著差異，但生存質(zhì)量提高率及提高穩(wěn)定率明顯更高，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，癥狀明顯改善。這說明補(bǔ)中益氣湯合沙參麥冬湯、血府逐瘀湯能改善相應(yīng)中醫(yī)證型的行化療肺鱗癌患者的不良反應(yīng)，提高生存質(zhì)量，改善臨床癥狀。現(xiàn)代研究表明，補(bǔ)中益氣湯有調(diào)節(jié)胃腸功能、調(diào)節(jié)免疫功能、退熱、減少骨髓細(xì)胞凋亡及促使骨髓抑制小鼠骨髓造血功能恢復(fù)、抗腫瘤等作用［15?18］。有抗沙參麥冬湯有抗氧自由基損傷、提高免疫功能作用［18?19］。血府逐瘀湯能有效抑制血小板活化、改善血栓前狀態(tài)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、減輕炎反應(yīng)、降低血脂、抗氧化應(yīng)急反應(yīng)、促進(jìn)血管生成、保護(hù)神經(jīng)、改善神經(jīng)功能障礙等作用［21?25］。這些作用一方面能改善腫瘤引起的并發(fā)癥，增強(qiáng)免疫力，另一方面能減少化療引起的不良反應(yīng)，從而該達(dá)到提高生存質(zhì)量、改善癥狀、減少不良反應(yīng)的作用。此外，從中醫(yī)理論上看，GP方案性寒，而補(bǔ)中益氣湯具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷、甘溫除熱之功效，全方偏溫，血府逐瘀湯活血祛瘀，溫經(jīng)止痛，全方亦偏溫，因此從性味上能遏GP方案之寒，這也是減少不良反應(yīng)的中醫(yī)理論依據(jù)。

綜上所述，瘀阻肺絡(luò)型肺鱗癌患者對GP化療方案的敏感程度明顯強(qiáng)于氣陰兩虛型，且不良反應(yīng)更少，臨床癥狀更輕。而按不同中醫(yī)分型的肺鱗癌患者，化療后是否獲益仍有待進(jìn)一步研究。中醫(yī)藥能提高肺鱗癌患者生存質(zhì)量、降低化療引起的不良反應(yīng)，改善臨床癥狀，其對生存期的影響仍有待進(jìn)一步的研究。