益腎化濕顆粒治療糖尿病腎病有效性與安全性的Meta分析

李翠萍 王倩 顧葉文 黃靜瑤 李虎才，2 王立新，2

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510405）；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣州510120）

糖尿病腎病是最常見、最嚴重的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，已成為終末期腎衰竭的第二大病因［1?2］。糖尿病腎病的病因復(fù)雜，目前認為糖尿病腎病發(fā)病可能與遺傳易感性、腎臟血流動力學(xué)改變及糖脂代謝紊亂等因素相關(guān)，西醫(yī)治療以控制血壓血糖血脂、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、限制蛋白攝入及改善微循環(huán)等為主，對糖尿病腎病尚無特效治療［3］，而中西醫(yī)聯(lián)合治療糖尿病腎病受到越來越多的關(guān)注。益腎化濕顆粒具有補脾益腎、升舉清陽、化濕利水的功效，目前已有多項關(guān)于益腎化濕顆粒治療糖尿病腎病的臨床試驗，本研究旨在評估益腎化濕顆粒治療糖尿病腎病的有效性與安全性，為臨床提供科學(xué)、嚴謹?shù)难C醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）研究類型：所有使用益腎化濕顆粒治療糖尿病腎病的隨機或半隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法；（2）干預(yù)對象：所有納入研究者均符合世界衛(wèi)生組織（1999年、1985年、1980年）或美國糖尿病協(xié)會（2010年、1997年）的糖尿病診斷標準；（3）干預(yù)措施：對照組為控制血壓血糖血脂、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、限制蛋白攝入及改善微循環(huán)等常規(guī)西藥治療，治療組為對照組基礎(chǔ)上加用益腎化濕顆粒；（4）兩組比較基線資料一致；（5）療效指標：主要療效指標為總有效率，次要療效指標為UAER、Scr、BUN、24hUTP、FPG、2hPG、TC、TG、LDL、HDL、ALB及不良反應(yīng)情況。其中藥物療效按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］標準分為顯效、有效及無效，顯效及有效均判定為總有效。

1.2 排除標準 （1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）動物實驗；（3）非隨機或半隨機對照試驗；（4）除益腎化濕顆粒外，在兩組之間應(yīng)用不同治療方案；（5）無法獲得結(jié)局指標的文獻；

1.3 檢索策略 計算機對The Cochrane、Embase、PubMed、CNKI、CBM、VIP及WanFang Data等數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索截止至2019年11月1日所有益腎化濕顆粒治療糖尿病腎病的隨機或半隨機對照試驗。中文以“益腎化濕顆粒”、“益腎化濕”及“糖尿病腎病”為檢索詞，英文以“Yishen huashi gran?ule”、“Yishen huashi”、“Yishen huashi particle”、“di?abetic nephrnpathy”及“DN”為檢索詞。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由兩名研究者按照檢索策略獨立地檢索數(shù)據(jù)庫，利用NoteExpress軟件剔重。嚴格按照納入及排除標準，獨立地篩選文獻，獨立提取最終納入文獻數(shù)據(jù)后，交叉核對。提取的數(shù)據(jù)包括作者姓名、發(fā)表年份、例數(shù)、患者基線資料、研究設(shè)計、干預(yù)措施、干預(yù)療程、結(jié)局指標、不良反應(yīng)等內(nèi)容。通過Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風險評估工具，兩名研究者獨立評估文獻的方法學(xué)質(zhì)量。遇有分歧時，共同協(xié)商判定或由第三方評判。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量使用相對危險度（RR）和95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量使用均數(shù)差（MD）和95%CI。采用χ2檢驗，當P>0.05且I2≤50%時，表示無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行分析；當P<0.05且I2>50%時，表示存在異質(zhì)性，使用亞組分析尋找其異質(zhì)性來源。若仍找不到異質(zhì)性來源時而兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義時，則使用隨機效應(yīng)模型進行分析。若該研究組包括>10個試驗，則采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及流程圖 初始檢索文獻91篇，其中CNKI 23篇，VIP 19篇，CBM 22篇及Wan?Fang Data 27篇，均為中文文獻，未檢索到英文相關(guān)文獻。使用NoteExpress軟件進行剔重。按照納入與排除標準，經(jīng)閱讀標題、摘要及全文，最終納入14篇文獻［5?18］。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of screening studies

2.2 納入研究的基本資料 共納入14篇文獻，共1 254例患者，其中男694例，女560例，年齡32～88歲。對照組619例，治療組635例，其中1項研究［17］未報道各組男女例數(shù)，其余13個研究均報道了各組男女例數(shù)。對照組予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用益腎化濕顆粒（每次10 g，每日2～3次），療程為4～16周不等。其中有12項研究［6?11，13?18］報道了主要療效指標，見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 有5項研究［5，7?8，10，12］采用隨機數(shù)字表法，1項研究［18］采用就診次序分配，1項研究［6］采用抽簽法分配，其余7項研究均未提及具體的隨機分配方案；所有研究均未提及盲法及分配隱藏法。全部患者均完成試驗，無失訪、退出，所有研究未提及其他偏倚來源。見圖2。

表1 納入文獻的基本資料Tab.1 Basic information of the included studies ±s

表1 納入文獻的基本資料Tab.1 Basic information of the included studies ±s

注：結(jié)局指標：①總有效率；②UAER；③Scr；④BUN；⑤24hUTP；⑥FPG；⑦2hPG；⑧TC；⑨TG；⑩LDL；?HDL；?ALB；?不良反應(yīng)

姓名/年份劉翠蘭2018［5］程延娜2017［6］胡昱月2018［7］趙毓芳2016［8］王冬燕2018［9］羅 靜2018［10］陳小軍2015［11］胡漪玲2016［12］陳 濤2018［13］張振宇2012［14］梁亞林2018［15］尹秀英2017［16］黃亞蓮2015［17］李婧波2016［18］例數(shù)（C/T）52/52 49/49 67/67 40/40 40/40 55/55 30/30 41/45 70/70 30/30 30/40 41/41 24/26 50/50男（例）（C/T）25/23 26/24 45/46 25/28 21/22 26/25 17/16 23/26 42/40 17/16 16/18 23/22 29 26/27女（例）（C/T）27/29 23/25 22/21 15/12 19/18 29/30 13/14 18/19 28/30 13/14 14/22 18/19 21 24/23年齡（歲）對照組42～73（51.26±3.89）33～71（53.26±5.61）60～85（72.5±10.2）41～72（56.36±10.11）47～65（58.36±8.72）64～88（73.1±2.5）44～68（50.2±4.5）52～83（65.4±5.2）65～79（72.41±5.85）44～68（50）46～67（52）41～62（51.12±7.65）35～70 55～81（67.25±7.48）治療組39～74（52.03±4.02）32～73（52.87±5.94）61～86（73.2±10.5）40～73（56.55±10.31）48～64（57.24±8.48）63～87（72.6±2.4）45～70（50.2±4.5）52～83（65.8±5.5）65～80（72.56±5.90）45～70（52）45～65（50）44～66（53.83±6.89）53～80（66.23±7.47）干預(yù)措施對照組常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療常規(guī)西醫(yī)治療治療組益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋bid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療常規(guī)西醫(yī)治療益腎化濕顆粒1袋tid+對照組治療療程（周）8 8 8 4 8 8 8 1 6 12 8 8 8 4 8療效指標③④?①③④⑥⑦⑧⑩??①②③⑥⑦⑧⑨⑩?①③④⑤⑥⑦?①⑤⑧⑨⑩?①②③④⑥?①③④⑤⑥②③⑥⑦?①②③④⑤⑧⑨⑩???①②③④⑥①②③④⑥⑨①②④?①②③⑥①②③⑥⑧⑨?

圖2 納入文獻的質(zhì)量評估Fig.2 Quality assessment of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率的Meta分析 一共納入12項研究［6?11，13?18］，合計1 064例患者。結(jié)果顯示，各研究結(jié)果之間無異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。治療組的總有效率高于對照組（RR=0.79，95%CI：0.74～0.84），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.000 01）。見圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig.3 Forest plot of total effective rate

2.3.2 UAER的Meta分析 一共納入9個研究［7，10，12?18］，合計832例患者。結(jié)果顯示，各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=95%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。治療組降低UAER優(yōu)于對照組（MD=24.37，95%CI：16.00～32.5），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.000 01）。

根據(jù)不同療程（療程≤8周、療程>8周）分為2個亞組進行分析，結(jié)果顯示：在降低UAER方面，2個亞組中治療組的療效均優(yōu)于對照組［療程≤8周：MD=27.53，95%CI：14.54～40.52，P<0.000 01；療程>8周：MD=16.48，95%CI：13.03～19.92，P<0.000 01］。見圖4。

圖4 UAER森林圖Fig.4 Forest plot of urinary albumin excretion rate

2.3.3 Scr的Meta分析 一共納入12個研究［5?8，10?15，17?18］，合計1 092例患者。結(jié)果顯示：各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=96%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。治療組降低Scr優(yōu)于對照組（MD=16.19，95%CI：9.99～22.38），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.000 01）。

根據(jù)不同療程（療程≤8周、療程>8周）分為2個亞組進行分析，結(jié)果顯示：在降低Scr方面，療程≤8周亞組中治療組的療效優(yōu)于對照組（MD=16.51，95%CI：9.24～23.78，P<0.000 01）。而療程>8周亞組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=15.05，95%CI：-4.95～35.04，P=0.14）。見圖5。

圖5 Scr森林圖Fig.5 Forest plot of serum creatinine

2.3.4 BUN的Meta分析 一共納入9個研究［5?6，8，10?11，13?16］，合計804例患者。結(jié)果顯示，各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性（P=0.003，I2=66%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。治療組降低BUN優(yōu)于對照組（MD=1.17，95%CI：0.83～1.50），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.000 01）。見圖6。

圖6 BUN森林圖Fig.6 Forest plot of blood urea nitrogen

2.3.5 其他指標 5個研究［6-7，9，13，18］比較了TC，4個研究［6-7，9，13］比較了LDL，4個研究［6?8，12］比較了2hPG，3個研究［5，13，18］比較了ALB，治療組與對照組組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。共有10項研究［6?8，10?12，14?15，17?18］比較了FPG，3項研究［6-7，13］比較了HDL，4項研究［8?9，11，13］比較了24 hUTP，5項研究［7，9，13，15，18］比較了TG，但結(jié)果顯示治療組與對照組組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表2 其他療效指標比較Tab.2 Comparison of other efficacy indicators

2.4 不良反應(yīng) 有7項研究［6，8?10，12?13，16］報道了不良反應(yīng)，3項研究［11，14，17］報道無不良反應(yīng)，4項研究［5，7，15，18］未提及不良反應(yīng)。4項研究［6，10，12?13］報道了頭暈頭痛不良反應(yīng)，其中治療組9例，對照組14例；5項研究［6，10，12?13，16］報道口干不良反應(yīng)，治療組5例，對照組8例；2項研究［10，16］報道口苦不良反應(yīng)，治療組4例，對照組3例；1項［9］報道了胃腸道反應(yīng)，治療組與對照組各1例；還有1項［8］報道了干咳、腹瀉、離子紊亂、低血壓等不良反應(yīng)，其中治療組8例，對照組6例。

2.5 發(fā)表偏倚 根據(jù)主要結(jié)局指標總有效率繪制的漏斗圖可見，散點分布在漏斗圖的頂部，向中間集中，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖7。

圖7 總有效率的漏斗圖Fig.7 Funnel plot of total effective rate

3 討論

中醫(yī)認為，糖尿病腎病屬于“消渴”、“尿濁”、“水腫”、“腎消”等病癥范疇，其基本病機為本虛標實，本虛以陰虛為主，標實以水濕、淤血、痰飲為主，故治療上應(yīng)注意健脾益腎、利水消腫。益腎化濕顆粒來源于李東垣《脾胃論》，主要由人參、黃芪、白術(shù)、半夏、茯苓、澤瀉、防風、柴胡、羌活、獨活、白芍、陳皮、炙甘草及黃連等組成。諸藥合用可共奏補脾益腎、升舉清陽、化濕利水之功效。在糖尿病腎病的發(fā)生機制中，炎癥、氧化應(yīng)激增強以及足細胞損傷是導(dǎo)致腎臟纖維化、蛋白尿、肌酐上升及腎功能障礙的重要因素［20?24］。益腎化濕顆粒在治療糖尿病腎病方面具有重要臨床價值，現(xiàn)代研究［25?26］表明，益腎化濕顆粒具有抗炎、增強機體免疫力、減少腎血流量、降低腎小球內(nèi)的高濾過及高灌注、抗腎小球纖維化、減少蛋白尿、保護腎功能等作用，故益腎化濕顆粒與常規(guī)西藥聯(lián)用更能有效保護腎小球功能，延緩腎功能衰竭進程。

本次Meta分析結(jié)果顯示：（1）治療組患者的總有效率明顯高于對照組，說明益腎化濕顆粒可以顯著改善糖尿病腎病患者的臨床癥狀及體征。（2）治療組患者的UAER明顯低于對照組，說明益腎化濕顆粒可以減少腎血流量，降低腎小球內(nèi)的高濾過及高灌注。（3）治療組患者的Scr及BUN明顯低于對照組，說明益腎化濕顆粒可以改善腎功能，延緩腎損害進展。（4）治療組患者的TC、LDL及2hPG明顯低于對照組，說明益腎化濕顆粒可以降低血脂、血糖，減少腎衰加重因素。（5）治療組患者的ALB明顯高于對照組，說明益腎化濕顆粒可以改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。故益腎化濕顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療糖尿病腎病可以減輕患者的臨床癥狀，改善腎功能，延緩腎損害進展。納入的研究中，均未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。其中糖尿病本身就會使患者有口干癥狀，故無法確定是疾病本身的癥狀還是使用藥物引起的。此外，納入的大部分研究不能規(guī)范報道不良反應(yīng)，因此未能對益腎化濕顆粒的安全性做出相關(guān)的系統(tǒng)評價。

本研究的局限性和不足：（1）部分文獻未描述益腎化濕顆粒生產(chǎn)來源，部分文獻未提及糖尿病腎病病程，容易導(dǎo)致異質(zhì)性的出現(xiàn)和選擇性偏倚。（2）部分文獻沒有說明具體的隨機方法及隨機隱藏方法，容易造成選擇性和實施偏倚。（3）部分文獻沒有提及治療后不良反應(yīng)及安全性情況，造成報道偏倚。（4）進行文獻檢索時所定語種為中文與英語，其他語種未檢索，可能造成檢索不全面。（5）大部分研究并未對研究對象進行辨證分型，可能導(dǎo)致益腎化濕顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對糖尿病腎病的療效不同。

綜上所述，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，加用益腎化濕顆粒治療糖尿病腎病，能有效減輕患者臨床癥狀，改善腎功能，延緩腎衰竭進程。但鑒于納入的研究質(zhì)量并不高，此結(jié)論需要謹慎看待。將來還需要更多的高質(zhì)量的前瞻性、多中心、大樣本、雙盲隨機對照試驗，以便為臨床提供可靠精準的循證依據(jù)。