中西醫結合治療非酒精性脂肪性肝病療效的Meta分析

宋 雪，沈 偉，阮 冰*

（浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，國家感染性疾病臨床醫學研究中心、感染性疾病診治協同創新中心，浙江 杭州 310003）

非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liverdisease，NAFLD)是指除外了其他如飲酒等明確病因所導致的以肝細胞過度脂肪堆積為主要特征的獲得性代謝性應激性肝損傷，它與胰島素抵抗，糖尿病，血脂異常和肥胖有著密切的生理聯系[1,2]。此病可直接或間接導致患者發生失代償性肝硬化、肝癌及加重其他類型慢性肝病。NAFLD現已是成人等待肝移植的第二大原因，并且到2020年將成為肝移植的主要指征[3,4]。目前對NAFLD治療的共識是不僅要控制NAFLD疾病本身，還須管理相關的代謝合并癥，如肥胖，2型糖尿病，高脂血癥和胰島素抵抗[1]。目前NAFLD患者的治療藥物主要包括胰島素增敏劑（二甲雙胍），噻唑烷二酮（吡格列酮），維生素E和改變生活方式（飲食，運動），但相關治療方案的療效仍有爭議。近些來，有報道指出中西醫結合治療NAFLD的療效更佳。本研究擬對中西醫結合治療NAFLD的隨機對照試驗（RCTs）進行系統評價，以期為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“NAFLD”“Non-alcoholic Fatty Liver Disease”“Non-alcoholic Steatohepatitis”為英文檢索詞，檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane library數據庫。以“非酒精性脂肪性肝病”“非乙醇性脂肪肝”為中文檢索詞，檢索國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文摘數據庫(CBM)。檢索時限均由數據庫開始到2019年8月1日。

1.2 納入標準

(1)研究類型：明確使用中西醫結合治療NAFLD的隨機對照試驗；(2)研究對象：所有納入研究的患者均符合NAFLD的診斷（參考中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2010年制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南等文獻[5]）;(3)干預措施：試驗組采用西藥聯合中醫藥治療，對照組采用單用西藥治療；（4）結局指標：總體有效率，實驗室檢查（ALT,AST,γ-GT,TG,TC）,體質積分和超聲影像學變化。

1.3 排除標準

(1)非隨機對照試驗，動物或細胞等基礎研究;（2）綜述、文摘、病例報告、經驗總結類文獻；（3）合并其他慢性肝病如各類病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病或或其他不確定病因；（4）數據不能提取或結局指標不符合要求的文獻。

1.4 數據提取

兩名研究者（S.X.和S.W.）獨立評估納入的文獻，并從符合條件的研究中提取數據，包括基線特征，如第一作者，出版年份，樣本量和操作結果干預策略（方案，劑量，途徑和持續時間），對照（安慰劑或其他），肝臟組織學的變化，肝酶的變化和其他結果數據。將提取的數據輸入標準化的 Microsoft Excel 2017（Microsoft Corporation，Redmond，Washington，USA）文件，并由另一作者（X.Z.）驗證。數據提取與納入過程中的任何分歧，通過討論解決并最終達成共識。

1.5 質量評價

采用Cochrane Reviewer’s Handwork 5.1.0版中的偏倚風險模型對納入的研究進行質量評價。評價內容包括:(1)是否采用隨機分組;(2)是否施行盲法;(3)有無分配隱藏;(4)是否存在選擇性報告;(5)結局數據是否完整;(6)是否有其他偏倚。

1.6 統計學處理

所有分析均使用Review Manager Version 5.3（The Cochrane Collaboration，Oxford，United Kingdom）進行。連續變量使用平均差（MD）作為效應量。將每種效應量描述和分析為平均值±標準差（M±SD），95%CI。我們使用既定方法估算未報告的平均值和標準差[6]。使用從其他納入研究中估計的相關系數公式估算基線M±SD的變化[7]。根據Cochran檢驗和Higgins平方統計量評估異質性[8]。使用隨機效應模型計算匯總效應，除非異質性小于50%或P＜0.05則采用固定模型進行合并分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

檢索相關數據庫和出版物的參考書目之后，共確定了99篇可能符合條件的文章。經過閱讀標題，摘要和剔重后共排除54篇文章。其余45篇進行仔細閱讀文獻并根據納入排除標準進行層層篩選后，最終納入13篇RCT[9-21]。所納入文獻的基本特征和質量評價分別見表1和表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總體有效率

共13個研究以臨床總體有效率為結局指標，試驗組為584例，對照組為576例。異質性檢驗表明納入的研究間存在明顯異質性(P＜0.1，I2=64%)，模型類型采用隨機效應模型，結果見圖1。總體有效率OR=4.20，95%CI(2.22-7.96),Z=(P＜0.0001)，結果表明中西醫結合治療能有效提高NAFLD患者臨床療效。結果見圖1。

圖1 總體有效率的森林圖

2.2.2 肝功能指標ALT的Meta分析

共13項研究以丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為結局指標。異質性檢驗表明納入的研究間存在顯著異質性（P＜0.10，I2=87%），隨機效應模型結果顯示中西醫結合治療更有利于降低ALT[MD=-15.44 95%CI（-20.07，-10.80），Z=6.53（P＜0.00001）]，結果見圖2。

圖2 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的森林圖

2.2.3 肝功能指標AST的Meta分析

共12項研究以丙氨酸氨基轉移酶（AST）為結局指標。試驗組為544例，對照組為536例。異質性檢驗表明納入的研究間存在顯著異質性（P＜0.10，I2=94%），隨機效應模型分析結果顯示中西醫結合治療更有利于降低AST[MD=-13.04 95%CI（-18.24，-7.84），Z=4.92（P＜0.00001）]，結果見圖3。

圖3 天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的森林圖

2.2.4 肝功能指標γ-GT的meta分析

共7項研究以γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）為結局指標。試驗組為352例，對照組為357例。異質性檢驗表明納入的研究間存在顯著異質性（P＜0.10，I2=97%），隨機效應模型結果顯示中西醫結合治療更有利于降低γ-GT[MD=-13.13 95%CI（-24.79，-1.47），Z=2.21（P=0.03）]，結果見圖4。

圖4 γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)的森林圖

2.2.5 肝功能指標TG的Meta分析

共13項研究以甘油三酯（TG）為結局指標。異質性檢驗表明納入的研究間存在明顯異質性（P＜0.10，I2=55%），隨機效應模型結果顯示中西醫結合治療更有利于降低γ-GT [MD=-0.43 95%CI（-0.51，-0.34），Z=9.96（P＜0.00001）]，結果見圖5。

圖5 甘油三酯(TG)的森林圖

2.2.6 肝功能指標TC的Meta分析

共12項研究以膽固醇（TC）為結局指標,試驗組為524例，對照組為516例。異質性檢驗表明納入的研究間存在顯著異質性（P＜0.10，I2=94%），隨機效應模型結果顯示中西醫結合治療更有利于降低TC [MD=-1.13 95%CI（-1.61，-0.64），Z=4.55（P＜0.00001）]，結果見圖6。

圖6 總膽固醇(TC)的森林圖

2.2.7 體質積分的Meta分析

以中醫體質評價指標—體質積分為結局指標的研究共3項，試驗組和對照組均為129例。異質性檢驗表明納入的研究間存在顯著異質性（P＜0.10，I2=95%），隨機效應模型結果顯示中西醫結合治療更有利于改善體質積分[MD=-4.78 95%CI（-0.94，-0.51），Z=2.19（P=0.03）]，結果見圖7。

圖7 體質積分的森林圖

2.2.8 超聲影像學的Meta分析

以B超反應的肝臟為結局指標的研究4項，試驗組為134例，對照組為133例。異質性檢驗表明納入的研究間不存在異質性（P＞0.10，I2=0%），固定效應模型結果顯示中西醫結合治療更有利于改善體質積分[MD=4.45 95%CI（2.55，7.78），Z=5.24（P＜0.00001）]，結果見圖8。亞組分析結果表明，肝臟B超在輕-中-重度分組肝脂肪變中顯示中西醫結合治療組患者肝臟脂肪變程度較對照組改善更顯著，差異有統計學意義均具有統計學意義，并且是有利的結果。

圖8 超聲影像學的森林圖

2.3 發表偏倚分析

共有13項研究以ALT、AST為結局目標，共有12項研究納入TG、TC為結局目標。以MD為橫坐標，SE（MD）為縱坐標分別繪制漏斗圖，漏斗圖顯示各研究圖形兩側基本呈現左右對稱，表明不存在顯著的發表偏倚。結果見圖9。

圖9 發表偏倚漏斗圖

3 討 論

在中醫理論中，非酒精性脂肪性肝病屬于“痞滿”、“積聚”范疇，病因病機多為情志失調、飲食不節制所導致的脾失健運，最終由于氣滯血瘀從而肝脾受損，因此治療應以行氣消結、活血化瘀為準則。西醫目前同樣未能完全闡明NAFLD的病因和發病機制，目前西醫上對于治療NAFLD暫無明確療效藥物，因此中醫及西醫相互取長補短十分具有必要性。有文獻報道，中醫方劑的劑量應根據患者的病情予以增減，因此在治療非酒精性脂肪性肝病痰瘀互結證患者時，應在西藥的基礎上加用中醫藥物以減少患者個體性因素帶來的療效差異[22,23]。本文共納入13個RCT，共1160例患者。Meta分析結果顯示，中西醫結合治療在改善NAFLD肝功能，體質積分及肝臟脂肪變程度方面比單純西醫更具有優勢。本研究通過系統評價的方法表明在NAFLD患者中，中西醫結合的藥物治療方法能更有效地減輕肝細胞的損害，改善肝功能及肝臟脂肪變，提高治療總體有效率及體質積分。

本研究存在以下局限性:(1)本研究所納入文獻對于盲法、分配隱藏等并未提及，易導致偏倚產生，影響meta分析可信度;(2)本研究所納入文獻缺乏組織學研究數據，在深入探究中西醫結合療效方面受到限制；(3)納入各研究的試驗組與對照組治療方案，劑量及周期變化多樣，因此，在臨床評估中應慎重應用此系統評價結果；（4）本研究納入文獻較少提及不良反應，影響中西醫結合方案在臨床廣泛應用。綜上所述，盡管本研究顯示中西醫結合治療NAFLD較單用西藥治療NAFLD的總體有效率更高，并能更顯著地減輕患者肝細胞的損害，促進脂質代謝好轉，改善肝臟脂肪變程度，但尚不足以對其療效及安全性得出確鑿的結論。未來仍有待于需開展更多的高質量，前瞻性，多中心的隨機臨床試驗，以獲得更可靠的循證醫學證據。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入文獻的方法學質量評價