三種喹諾酮類藥物致中樞神經系統不良反應危險因素分析

俞秀恒，趙語

（重慶醫科大學附屬大學城醫院藥學部，重慶）

0 引言

喹諾酮類藥物，特別是第三和第四代含氟喹諾酮類藥物具有口服生物利用度高，抗菌譜廣，組織穿透能力強，半衰期長的特點，已成為僅次于頭孢菌素類抗菌藥物的一線抗感染治療藥物[1]。然而，由于臨床的廣泛應用甚至不合理應用造成喹諾酮類藥物的不良反應（ADR）發生率居高不下，僅次于頭孢菌素類藥物[2]。喹諾酮類藥物導致的中樞神經系統（CNS）相關ADR 發生率較高，居于各類不良反應前列[3]。本文回顧性分析我院莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星所致CNS 相關ADR 病例特點，探索其發生規律，以期為臨床合理用藥和監護提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料

收集2012 年1 月1 日至2019 年10 月30 日我院上報的所有懷疑為莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星所致ADR 的病例，將不良反應表現為CNS 相關癥狀（包括精神病癥狀）如頭痛、頭暈，嗜睡、震顫、焦慮、躁動、譫妄、幻覺、多夢、失眠等的病例納入研究，排除懷疑為其他藥物所致且并用上述三種藥物的病例，共納入32 例。

1.2 方法和統計指標

根據國家不良反應監測系統中所上報數據并從HIS 系統中調閱相關病歷資料，統計一般情況（性別、年齡），藥品信息（藥品名稱、劑量、給藥途徑、累計用量），不良反應表現（癥狀、發生時間、持續時間、緩解情況、關聯性評價），疾病信息（原發病、合并基礎疾病、腎功能、血漿白蛋白濃度（ALB）），其中腎功能評價根據Cockroft-Gault 公式計算肌酐清除率（Ccr），發生時間以末次用藥至ADR 發生計算。計量數據對比采用t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義

2 結果

2.1 病例一般情況

3 種喹諾酮類藥物所致CNS 相關ADR 中，男性9 例，女性23 例。18～30 歲患者3 例，占比9.4%；30～60 歲患者11 例，占比34.4%；60 歲以上18 例，占比56.2%。

2.2 藥品信息

32 例患者中，使用莫西沙星的為16 例（50%），均為靜脈滴注給藥；使用左氧氟沙星13 例（40.6%），僅1 例給藥方式為口服；帕珠沙星3 例（9.4%），均為靜脈滴注給藥。每日用藥劑量方面，使用莫西沙星和帕珠沙星的病例每日劑量均符合說明書推薦劑量；使用左氧氟沙星的病例中，1 例為500 mg 每日2 次口服，超過說明書推薦最大劑量每日750 mg，其余均符合說明書規定的推薦劑量。莫西沙星平均累計用量為（762.5±649.2）g；左氧氟沙星平均累計用量為 2146.2±2724.2 g；帕珠沙星平均累計用量為（4500±2343.1）g。

2.3 不良反應表現

根據上報資料和病歷記錄，32 例發生ADR 患者中，20 例（62.5%）表現為輕度神經系統和精神病相關ADR（頭暈、頭痛、失眠、抖動），12 例（37.5%）表現為重癥ADR（四肢震顫、癲癇、運動障礙、幻覺、胡言亂語、躁狂等精神病癥狀），嚴重CNS 相關ADR病例情況如表1 所示。除2 例處置及預后不詳外，其余經停藥或（和）對癥處理后均轉歸良好。關聯性評價中，4 例評價為肯定，18例評價為很可能，10 例評價為可能。癥狀發生時間和持續時間分布如表2 所示。

表2 患者ADR 發生時間和持續時間情況分布（例）

2.4 疾病信息

根據病歷記錄，原患疾病主要為呼吸系統疾病，其次為泌尿道感染，2 例為盆腔炎，1 例闌尾炎。5 例合并有高血壓（其中3 例合并有冠心病），3 例合并肝病或有肝病史，4 例合并有腎病，1 例合并有腦梗死后遺癥，1 例既往服藥后（具體藥物不詳）發生頭暈，震顫。

32 例 患 者 平 均Ccr 為67.1±33.0 mL·min-1，輕 癥ADR 患者平均Ccr 為74.6±33.0 mL·min-1，重癥ADR 患者這一數據為50.6±30.2 mL·min-1，發生重癥ADR 患者似乎有更低的Ccr 水平，但這一結果沒有統計學意義（Pa=0.08）。如表3 所示，23 例（71.9%）患者Ccr ≤90mL·min-1，提示輕度或以上腎功能不全。

表1 種喹諾酮類藥物所致嚴重CNS 相關ADR 病例一覽表

表3 發生ADR 患者腎功能情況分布（例）

表4 發生ADR 患者血漿ALB 濃度情況分布（例）

對32 例患者的ALB 水平進行分析，如表4 所示，平均ALB 濃度為37.6±8.5 g·L-1，輕癥ADR 患者平均ALB 為39.9±8.1g·L-1，重癥ADR 患者平均ALB 濃度為33.8±8.3 g·L-1，發生重癥ADR患者ALB 濃度較輕癥ALB 患者低（Pb＜0.05）。13 例患者ALB 低于35g·L-1，使用莫西沙星的患者中有9 例（56.3%）低于35g·L-1，而左氧氟沙星為2 例（15.4%），帕珠沙星為2 例。

3 討論

3.1 年齡、性別對CNS 相關ADR 的影響

研究結果表明，喹諾酮類藥物引起的CNS 相關ADR 在大于60 歲人群中較為頻發，這與既往研究結論類似[3-6]。老年患者器官功能（如腎功能）發生變化，從而可能對藥物藥動學過程產生重大影響[7]；此外，老年患者常伴有動脈粥樣硬化，腦血管病變，血管通透性增加，藥物更易透過血-腦屏障[8]。本研究結果提示女性患者較男性似乎更易發生，有研究認為成年女性體脂肪比高于男性，且隨年齡增長而增加，脂溶性藥物易發生蓄積[8]，然而這一結論尚需進一步研究證實。

3.2 藥物因素與CNS 相關ADR 關聯性

喹諾酮類藥物引起的CNS 相關ADR 的機制主要是喹諾酮類藥物通過血-腦屏障進入腦組織，抑制γ-氨基丁酸（GABA）與受體結合而提高神經系統的興奮性[9]。喹諾酮類藥物C6 位氟原子增加藥物脂溶性，C7 位的哌嗪基或吡咯烷基與GABA 結構相似，因此過去認為具有這兩類側鏈的藥物如環丙沙星、左氧氟沙星具有更高的CNS 相關ADR 發生率[6]。然而，也有研究顯示，莫西沙星CNS 相關ADR 的發生率高于左氧氟沙星[10-12]，本研究結果與此相符，這可能與莫西沙星C7 的取代基團為二氮雜雙環，增強了其脂溶性有關。本研究統計了發生ADR 時藥物的累計用量，結果變異較大，ADR 的嚴重程度并未呈現出累計用量相關性。

3.3 種喹諾酮類藥物導致CNS 相關ADR 臨床表現

根據3 種喹諾酮類藥物說明書，輕度CNS 相關ADR 常見（＞1%），嚴重CNS 相關ADR 不常見（0.1%＜發生率＜1%）。本研究32 例患者，20 例表現為頭暈、頭痛、失眠，為輕度的神經系統癥狀，與此相符。研究結果顯示，CNS 相關ADR 發生的時間集中在10min 至1d 內，而既往研究認為用藥后30min 內為喹諾酮類藥物ADR 發生的高峰期[8]，這可能與過敏等變態反應的發生較為迅速有關。ADR 持續時間方面，各病例間存在較大差異，部分患者停藥后癥狀迅速得到緩解，而部分患者癥狀持續2d?？紤]到部分病例的相關時間信息采集并不精確，這一結果值得進一步研究。

3.4 患者病理生理狀態與CNS 相關ADR 關聯性

氟喹諾酮類藥物在組織和肺泡襯液中濃度較高，廣泛應用于呼吸系統感染性疾病的治療中[11]，32 例患者主要診斷為肺部感染性疾病，符合藥品主要適應癥。研究結果顯示，70%以上的患者存在腎功能不全，而只有4 例患者存在相應的臨床診斷或病史記錄。既往研究提示，喹諾酮類藥物CNS 相關ADR 的發生可能和腎功能密切相關。邢穎等檢索了莫西沙星所致CNS 相關ADR 的文獻資料，15 例患者中，6 例合并有腎功能不全[12]。Nishikubo 等報道一例68 歲男性患者，因發熱使用左氧氟沙星500 mg qd，患者有慢性腎臟病史（G4A3），用藥11 d 后，患者出現意識障礙，經檢查，血肌酐為282 μmol·L-1。Nishikubo 等測定了患者血漿的左氧氟沙星濃度，其濃度和格拉斯哥昏迷評分呈現負相關性變化，據此，作者認為血漿左氧氟沙星濃度與CNS 相關ADR 有明顯的相關性[13]。根據藥品說明書，左氧氟沙星給藥后約87%的藥物以原型通過腎臟排泄，而莫西沙星給藥后僅有45%的藥物以原型通過尿液（20%）和糞便（32%）排泄，因此，腎功能不全導致藥物蓄積，血漿Cmax升高而引起CNS 相關ADR 這一推論似乎并不能完全解釋莫西沙星相關ADR 的頻發。有研究指出，52%的莫西沙星以葡萄糖苷酸和硫酸鹽結合的形式進行代謝，約14%的藥物被轉換成葡萄糖苷酸共軛物（M2）并通過尿液排出，M2 的血藥峰濃度可達母體藥物的40%，腎功能不全患者使用莫西沙星更易發生CNS 相關ADR與M2 的蓄積可能有關，但尚缺乏直接有力的證據[14]。

本研究分析了32 例患者血漿ALB 水平，結果提示超過60%的患者存在ALB 濃度降低。高齡，伴有基礎疾病的患者常伴有較低的ALB 水平，低ALB 水平可能是腎功能不全患者發生CNS 相關ADR 的獨立危險因素。較低的ALB 水平使游離藥物增多，更多的藥物透過血-腦屏障引起ADR。左氧氟沙星血漿蛋白結合率約為30%-40%，而莫西沙星約為30%-50%，因此，莫西沙星的血漿游離藥物濃度可能受ALB 水平影響更加明顯，本研究中，莫西沙星致ADR 的病例中，患者血漿ALB 水平低于左氧氟沙星組，似乎驗證了這一推論。

4 結論

莫西沙星和左氧氟沙星為喹諾酮類藥物中CNS 相關ADR 發生頻率較高的品種，老年人、合并神經系統基礎疾病或既往CNS相關ADR 病史的患者為高發人群。用藥前腎功能和ALB 水平的評估可能有助于較早的識別ADR 發生的危險因素，用藥過程中和用藥后的密切監護對于盡早的識別CNS 相關ADR 并予以處理較為重要。