多巴胺聯合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水系統評價

張俊立，楊梅

（南充市中心醫院中西醫結合科，四川 南充）

0 引言

腹水系肝功能減退和門靜脈高壓的共同結果，是肝硬化失代償期最突出的臨床表現之一，其發生機制[1]包括門靜脈高壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）活性增強、其他血管活性物質分泌增多或活性增強、低蛋白血癥、淋巴回流受阻等多方面因素。針對上述病因進行的常規處理，如：限制水鈉攝入、保肝、利尿、糾正低蛋白血癥等，臨床療效欠佳，甚至并發腹腔感染、肝腎綜合征，危及生命。多項臨床試驗表明多巴胺聯合呋塞米腹腔注射對肝硬化腹水具有積極的治療意義，但目前相關研究的樣本量小、評價指標不全，故本文通過檢索既往公開發表的多巴胺聯合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水的RCTs，利用Meta 分析對其進行合并分析，以期為該治療措施提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象

肝硬化腹水患者。

1.1.3 干預措施

對照組：予以限制水鈉攝入、保肝、利尿、糾正低蛋白血癥等常規處理；試驗組：在常規處理基礎上加用多巴胺聯合呋塞米腹腔注射。

1.1.4 結局指標

臨床總有效率。

1.1.5 排除標準

①實驗數據缺乏真實性；②未報道臨床總有效率；③診斷標準模糊無法確定為肝硬化腹水患者；④非中文或英文寫作的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、CBM、CNKI 和WanFang Data 共7 個數據庫，搜集與腹腔注射治療肝硬化腹水的RCTs，檢索時限為建庫至2019 年12 月3日。同時手動檢索同步搜集到的系統評價/Meta 分析的相關參考文獻。中文數據庫檢索詞包括：肝硬化腹水，肝腹水，腹腔注射和腹注等；英文數據庫檢索詞包括：Intraperitoneal Injections，Injections Intraperitoneal，Cirrhosis， Liver，Hepatic Cirrhosis，Liver Fibroses，liver Cirrhosis，Ascites，Randomized Controlled Trial 等。檢索方式通過主題詞和自由詞結合的方式進行，隨時調整檢索檢索式，在“All Fields”下進行檢索。

以PubMed 為例，其具體檢索策略如下：

#1 “Injections，Intraperitoneal” OR”Intraperitoneal Injections”OR”Injection， Intraperitoneal”OR”Intraperitoneal Injection”OR”Injections， Intraperitoneal”[Mesh]

#2 “Cirrhosis， Liver”OR”Cirrhoses， Liver” OR “Liver Cirrhoses” OR “Hepatic Cirrhosis” OR “Cirrhoses， Hepatic” OR“Cirrhosis， Hepatic” OR “Hepatic Cirrhoses “ OR “Fibrosis，Liver” OR “Fibroses， Liver” OR “Liver Fibroses” OR “Liver Fibrosis”OR “liver Cirrhosis”[Mesh]

#3 Ascites OR “Ascites”[Mesh]

#4 #2 AND #3

#5 “Randomized Controlled Trial” OR”Randomized Controlled Trial” [Publication Type]

#6 #1 AND #4 AND #5

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名評價者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，確定是否納入，并提取資料及交叉核對納入文獻。如有分歧，則通過討論協商解決。制定數據提取表，進行數據提取。提取資料包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；②研究對象的基線特征和干預措施；③偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風險評價工具[2]。

1.5 統計分析

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻特征表

使用RevMan 5.3 和Stata 14.0 進行數據處理。對于總有效率以相對危險度（RR）為效應分析統計量，并以95% CI 表示，采用I2對研究結果異質性進行定量判斷。以I2＞50%，認為研究結果間存在較高異質性，采用亞組分析或敏感性進行處理，或只行描述性分析。排除明顯臨床異質性的影響后，以隨機效應模型進行Meta分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢獲得文獻250 篇，逐層篩選，最終納入7 個RCTs（見圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

共計623 例肝硬化腹水患者被納入，其中實驗組316 人，對照組307 人，詳見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

7 項研究均提及隨機分組，但未報道具體隨機的方法，無研究進行了隨機化隱藏，所有研究均未對受試者及研究人員實施盲法。因結局指標是由醫生得出的客觀療效指標，已經由2 名系統評價員判斷結局不會受到受試者是否采用盲法的影響。結局測量研究人員未實施盲法被認為可能對結果的輸出造成影響，這被判斷為高風險。所有研究均無法判斷是否存在選擇性報告及其他偏倚。偏倚風險評價結果見圖2。

納入的7 項研究均采用了綜合性療效評價標準，2 篇文獻以《肝硬化臨床診斷中醫辨證和療效評定標準（試行方案）》作為療效判定標準[10]，3 篇文獻參考了王繼平《多巴胺聯合呋塞米腹腔注射治療肝硬化難治性腹水69 例療效觀察》中的療效判定標準[11]，2 篇文章以腹水消退程度作為療效判定標準。盡管納入文獻判定標準有所不同，但均是通過患者的腹水消減情況進行判定，因此可以進行合并。

2.4 Meta 分析結果

7 項研究均測量了臨床治療有效率，文獻間異質性較?。≒=0.97，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示多巴胺聯合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水療效優于一般內科常規治療（n=623，RR=1.16，95% CI [1.08，1.24]，P＜0.0001）。其中，6 篇文章未提及不良反應，1 篇文章報道[9]治療未見特殊不適。結果如圖3 所示。

2.5 發表偏倚

7 項研究測量了腹腔注射治療肝硬化腹水的總有效率，采用stata 14.0 對發表偏倚進行檢測，Begg’s 檢驗，P=0.035；Egger’s檢驗，P=0.005，兩種檢測結果均提示存在發表偏倚，本試驗納入研究較少，且其中5 項研究均為小樣本研究，這可能是發表偏倚存在的主要原因。漏斗圖見圖4。

2.6 敏感性分析

逐條排除各項研究，再進行Meta 分析，未見結果逆轉，異質性無明顯變化，同時采用stata14.0 進行敏感性分析，可以觀察到依次剔除各項研究之后，合并效應值的95%置信區間并未發生較大變化，故結果穩?。▓D 5）。

3 討論

肝硬化腹水的形成是多種因素綜合作用的結果，其發生機制復雜。選擇性肝腎學說提出[12]：肝功能不全和門靜脈高壓通過神經反射直接影響腎對鈉的處理，引發鈉水潴留，總血容量增加，繼之大量舒血管物質釋放引發全身周圍動脈擴張，有效循環血量不足，RAAS激活，并反饋釋放抗利尿激素；但由于周圍血管對血管活性物質反應敏感性低而腎對血管活性物質反應敏感性高，導致腎血管收縮，腎血流減少，腎小球濾過率降低，排鈉和排尿量減少。而小劑量多巴胺能夠興奮腎血管、腸系膜血管的多巴胺受體，引起血管的擴張，尤其是腎臟入球小血管的擴張，使腎血流量增多，明顯提高腎小球濾過率，改善鈉水潴留；呋塞米利尿作用強勁，主要作用于髓袢升支粗段，對NaCl 的重吸收具有強大的抑制能力，同時還能增加腎血流量，改變腎皮質內血流分布；腹膜表面積大，交換能力強，兩種藥物聯合腹腔注射可增加利尿效果，改善腎臟灌注，減輕鈉水潴留。該治療方案可能是治療肝硬化腹水的有效措施之一。

圖2 納入研究偏倚風險評價

圖3 臨床總有效率分析

圖4 發表偏倚漏斗圖

圖5 敏感性分析圖

本研究依據循證醫學的研究原則，最終納入7 項多巴胺聯合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水的臨床RCT 研究，共623 例患者，通過數據提取，進行定量合并分析，結果表明：多巴胺聯合呋塞米腹腔注射治療肝硬化腹水療效優于一般內科常規治療。但本研究結局指標單一，僅有臨床總有效率一項，且缺乏陰性結果；納入的研究樣本量偏小且RCT 設計欠嚴謹；缺少英文文獻。仍需進一步尋求更高級別的循證學證據，以期更好地為醫療決策提供依據。