布地奈德聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸霧化吸入對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺功能的影響

張冬芹，付曉麗

（河北省保定市第一中心醫(yī)院老年病科，河北 保定）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其顯著特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限[1-3]。最新流行病學(xué)研究顯示[4]：每年影響全球6500 萬(wàn)人，并導(dǎo)致300 萬(wàn)人死亡。在亞太地區(qū)，慢性阻塞性肺病的患病率為6%。大多數(shù)COPD 患者每年至少有一次疾病的急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）[5]。吸煙、空氣污染或其他有害刺激可能導(dǎo)致AECOPD。AECOPD 通常需要住院治療，占全球COPD 治療費(fèi)用的60%[6]。隨著慢性阻塞性肺疾病的進(jìn)展，急性發(fā)作變得更加頻繁，復(fù)發(fā)率更高，并且可能危及生命。皮質(zhì)類(lèi)固醇被認(rèn)為是AECOPD 治療的基石[7]。霧化吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇治療AECOPD，理論上可以將抗炎作用局限于肺部，并避免口服或靜脈應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇所致的不良全身反應(yīng)。我國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床研究顯示[8]：霧化吸入布地奈德和全身應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇在改善AECOPD患者一秒用力呼氣容積（FEV1）、氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）方面效果類(lèi)似。在2019 年全球慢性阻塞性肺疾病倡議（GOLD）建議中指出，使用N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）等粘液調(diào)節(jié)劑進(jìn)行粘液溶解/抗氧化治療可能有助于改善患者整體健康狀況，防止COPD 急性加重[9]。自2015 年以來(lái)，已開(kāi)展多項(xiàng)研究用于評(píng)估NAC 在AECOPD預(yù)防和管理中的作用。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照研究中，NAC 組較對(duì)照組在PaO2、PaCO2、SaO2 均明顯改善，包括喘息、呼吸困難等臨床癥狀方面亦有明顯改善[10]。目前國(guó)內(nèi)外聯(lián)合布地奈德和N-乙酰半胱氨酸霧化吸入對(duì)COPD 患者肺功能的保護(hù)作用研究尚少。因此，本文回顧性分析在我院接受該治療方案的AECOPD 患者進(jìn)行相關(guān)研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取我院2017 年11 月至2019 年11 月收治的慢阻肺疾病患者98 例根據(jù)具體用藥情況進(jìn)行分組研究。由于中國(guó)的指南建議對(duì)AECOPD 患者進(jìn)行抗生素治療，本研究中的大多數(shù)患者（97%）都接受了這種治療，因此，抗生素的使用可能不會(huì)影響這項(xiàng)研究的結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡超過(guò)40 歲；（2）因AECOPD 住院；（3）急性加重前至少患有COPD 3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在過(guò)去1 個(gè)月內(nèi)吸入、口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素；②入院前1 周服用過(guò)粘液溶解藥物；③同時(shí)患有哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺栓塞者、肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、胸部X 光顯示肺炎、限制生存的并存疾病（例如肺部惡性腫瘤）；④病情嚴(yán)重到需要重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）入院和/或機(jī)械通氣的患者；⑤不能耐受霧化吸入者；⑥不能配合肺功能檢查者。按照納入患者具體用藥情況分為對(duì)照組（n=48）和聯(lián)合用藥組（n=50）。

1.2 研究方法

兩組均予以吸氧、止咳、祛痰、抗菌藥物等治療。對(duì)照組：吸入用布地奈德混懸液2mL（1mg，AstraZeneca Pty Ltd 生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20140475）每次2 次霧化吸入治療；治療組：吸入用布地奈德混懸液2mL（1mg）+吸入用乙酰半胱胺酸溶液3mL（0.3mg，ZambonS.P.A.公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110405），每日2 次霧化吸入治療。兩組患者治療周期均為1 周。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前和療程結(jié)束后進(jìn)行肺功能相關(guān)指標(biāo)的測(cè)量并記錄：FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%預(yù)測(cè)值，F(xiàn)EV1/FVC，CAT 評(píng)分，改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難指數(shù)（mMRC）。在療程結(jié)束后對(duì)患者的整體治療效果進(jìn)行判定，共分為顯效、有效和無(wú)效3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。治療后患者呼吸困難等臨床癥狀基本消失為顯效，治療后患者呼吸困難等臨床癥狀得到明顯緩解為有效，治療后患者各項(xiàng)臨床癥狀無(wú)明顯緩解或進(jìn)一步加重為無(wú)效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0（IBM，Chicago，IL，USA）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，分類(lèi)變量以頻率和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組臨床資料比較兩組患者入院時(shí)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 入院時(shí)兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者治療前后肺功能變化情況治療前兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%預(yù)測(cè)值，F(xiàn)EV1/FVC 及CAT 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。療程結(jié)束后，兩組患者CAT 評(píng)分均降低，肺功能指標(biāo)均有改善，且治療組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)較對(duì)照組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者CTA 評(píng)分及肺功能指標(biāo)變化

2.3 兩組患者治療有效率的比較

治療組患者治療總有效率為94.0%，高于對(duì)照組的77.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療效果對(duì)比

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是以持續(xù)存在氣流受限為特征，且氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，其與有害顆粒或氣體所致氣道與肺部的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[11]。COPD 患者表現(xiàn)為氣道黏液分泌過(guò)多、杯狀細(xì)胞增生、黏膜下腺體肥大[12]、氧化和抗氧化失衡及系統(tǒng)性氧化應(yīng)激[13-15]。COPD 患者機(jī)體免疫系統(tǒng)功能明顯減弱，疾病易出現(xiàn)反復(fù)急性加重。有研究表明在AECOPD 中氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)扮演重要角色[16]。N-乙酰半胱氨酸是L-半胱氨酸和谷胱甘肽的前體物質(zhì)，不僅具有黏液溶解和促排的作用，還具有抗氧化、抗炎和抗生物膜等作用。霧化吸入可使NAC 更快速、更高濃度到達(dá)病變部位。既往研究顯示，NAC 霧化吸入能夠改善慢阻肺患者的肺功能、最大耗氧量（VOmax）[17]。AECOPD 患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用NAC600mg/d 霧化吸入可顯著改善PaO2、PaCO2以及肺功能[18]。有學(xué)者對(duì)AECOPD 患者霧化吸人NAC 前后的痰液性質(zhì)進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAC 霧化吸人治療可稀釋痰液，緩解黏液高分泌所致的氣道阻塞，減輕患者臨床癥狀，并有抑制氣道炎癥反應(yīng)的作用[19]。而布地奈德是目前我國(guó)臨床治療COPD 常用的局部吸收性糖皮質(zhì)激素，霧化吸入后直接作用于病灶，能夠迅速與存在患者呼吸氣道上皮的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，迅速進(jìn)入血液循環(huán)中有效降低患者PCT、CRP 水平，減輕患者機(jī)體炎性反應(yīng)，使患者病情得到有效控制，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，逐漸改善患者肺功能，進(jìn)而改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量和治療效果。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究證實(shí)該藥治療COPD 急性加重期能夠發(fā)揮良好的抗感染作用，有效改善患者肺功能[20]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道NAC 聯(lián)合布地奈德霧化液吸人治療小兒支氣管肺炎的效果優(yōu)于單純吸人布地奈德[21]。

本研究選用布地奈德作為單一用藥的對(duì)照組，將布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸作為治療組。

結(jié)果顯示，兩組患者的CAT 評(píng)分和mMRC 呼吸困難評(píng)分均顯著改善，提示單獨(dú)應(yīng)用布地奈德和聯(lián)合乙酰半胱氨酸霧化吸入均可改善AECOPD 患者的臨床癥狀。且相較于對(duì)照組，治療組的臨床癥狀改善更為顯著，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥可以在短時(shí)間內(nèi)更有效的緩解AECOPD 患者的臨床癥狀。通過(guò)對(duì)治療前后肺功能比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥較單獨(dú)用藥在改善通氣、小氣道功能方面效果更明顯。可能與布地奈德和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合吸入可以在加強(qiáng)抗炎、減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí)，更補(bǔ)充了降低痰液粘度、促進(jìn)痰液排出作用，可以更好地改善支氣管及肺泡的通氣換氣功能。

綜上所述，布地奈德和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合霧化可顯著改善AECOPD 患者臨床癥狀和肺功能。但本研究尚存在不足之處，采用回顧性研究，樣本量較少，樣本來(lái)源于單一中心，且多為老年患者，臨床并存病多，合并用藥多，導(dǎo)致研究結(jié)果可能不可避免的出現(xiàn)偏倚，有必要采取納入多中心的前瞻性研究進(jìn)一步深入研究。