血小板早期變化與膿毒癥所致器官功能障礙相關性

陸元蘭 岑祥瑩 張爐英 胡杰 李沫 汪松 周遠忠 喻安永

1遵義醫科大學附屬醫院急診科（貴州遵義560300）；2遵義醫科大學公共衛生學院（貴州遵義560300）

膿毒癥是因感染引起宿主反應失調所致危及生命的器官功能障礙，是ICU 患者主要死亡原因之一，其發病機制復雜，且缺乏特異性治療。延誤診斷是病死率和發病率上升的原因之一，因此，膿毒癥指南強調早期診斷，早期診斷的指標是研究的熱點[1]。目前研究膿毒癥診斷及判斷其程度的各種指標較多，但疾病病死率下降尚未實現，其原因是各種指標監測較為復雜，缺乏有效、易于操作和價廉的實驗指標。血小板（platelet，PLT）是實驗室常規研究的全血參數，研究證實，PLT 計數在早期膿毒癥的免疫炎癥反應中有一定變化，膿毒癥導致多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）發病機制中[2]，低PLT 計數臨床常見，但較少有關注PLT 早期變化在器官功能障礙發病機制的作用。本研究目的旨在通過回顧性分析膿毒癥患者入院時PLT的早期變化對膿毒癥病死率、器官功能障礙是否有預測價值，為盡早識別膿毒癥嚴重程度與實施有效處理提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年1月至2017年12月期間遵義醫學院附屬醫院收治129例數膿毒癥患者。收集病例均符合《第三次國際會議膿毒癥與膿毒癥休克診斷（2016）》[3]診斷標準。排除標準：年齡＜14歲；既往有慢性呼吸系統疾病；妊娠或哺乳期婦女，入住ICU 后24 h 內死亡或自動出院患者，1 周之內使用過影響PLT 功能藥物的患者，非膿毒癥因素引起PLT 減少的患者疾病。最終共入選膿毒癥患者129例；男62例，女67例；年齡15～90歲；肺部感染54例，泌尿系感染26例，腹腔感染15例，皮膚軟組織感染17例，血源性7例，其他10例；合并ARDS 68例，休克40例，肝功損害35例，腎功損害52例，中樞24例。

1.2 研究方法所有收錄患者入院時立刻進行血常規、生化、炎癥、血氣分析等指標，記錄入選膿毒癥患者性別、年齡、體溫、感染部位、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、器官功能障礙累及數目、入住28 d 病死率，血常規、生化、降鈣素原（PCT）、乳酸（Lac），入院抽血培養尋找感染源，予廣譜抗菌抗感染治療，針對器官功能障礙對癥支持治療。

1.3 分組根據文獻報道PLT 低于50 × 109/L是膿毒癥患者強烈預后不良的指標[4]，將PLT 分為嚴重下降、輕度下降、正常組，分別為A組（0～50 × 109/L）、B組（50 × 109～100 × 109/L）、C組（正常組）（＞100×109/L）。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料用表示，計量資料采用單因素方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析各因數與器官功能障礙的相關性，PLT 與膿毒癥死亡、器官功能障礙預后價值并繪制受試者工作特征曲線（ROC）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料3組不同水平PLT患者性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同水平PLT患者人口學情況的比較Tab.1 Comparison of demography of PLT patients at different levels ±s

表1 不同水平PLT患者人口學情況的比較Tab.1 Comparison of demography of PLT patients at different levels ±s

組別（PLT：109/L）性別（男/女）年齡（歲）PLT（0～50）（n=37）16/21 58.03±14.57 PLT（51～100）（n=29）13/16 59.93±14.40 PLT（＞100）（n=63）33/30 51.62±18.63 χ2/F 值0.928 0.774 P 值0.629 0.056

2.2 不同水平PLT患者各指標3組不同水平PLT患者在指標APACHEⅡ、SOFA、器官功能障礙累及數目、Lac、PCT的差異有統計學意義（P＜0.01）。血小板越低，APACHEII 評分、SOFA 評分、器官功能障礙累及數目及Lac、PCT 越高，尤其在血小板低于50×109/L組。見表2。

2.3 早期PLT與器官功能障礙的相關性以器官功能障礙累及數目為因變量，以表PLT、Lac、PCT 為自變量，作多元線性回歸，校正PLT 對器官功能障礙是否存在獨立影響。結果顯示PLT、Lac，差異有統計學意義（P＜0.001），PLT、Lac 與器官功能障礙有關。見表3。

表2 不同水平PLT患者膿毒癥相關評價指標Tab.2 Comparison of related Indexes of patients with different levels of PLT ±s

表2 不同水平PLT患者膿毒癥相關評價指標Tab.2 Comparison of related Indexes of patients with different levels of PLT ±s

注：*表示和PLT（0～50×109/L）比較，P＜0.05；#表示和PLT（51×109～100×109/L）比較，P＜0.05

組別（PLT：109/L）APACHEⅡ評分SOFA器官功能障礙累及數目Lac（mmol/L）PCT（ng/L）PLT（0～50）（n=37）26.19±7.26 10.86±3.52 3.66±1.28 4.50±3.98 44.97±41.56 PLT（51～100）（n=29）21.33±7.27*7.90±3.37*2.13±1.16*2.49±1.72*34.85±38.75*PLT（＞100）（n=63）15.28±5.69*#4.31±2.61*#1.07±1.06*#1.56±1.15*#21.05±29.12*#F 值33.010 53.758 57.595 17.240 5.515 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.005

表3 膿毒癥并發器官功能障礙與各指標相關性Tab.3 Correlation between organ dysfunction and various indexes in sepsis

2.4 器官功能障礙累及數目對膿毒癥死亡的預測價值以死亡和存活分為兩個類別，以器官功能障礙累及數目為預測變量，繪制作ROC 曲線。結果顯示曲下面積0.970，有顯著預測價值（P＜0.001），器官功能障礙累及數目預測膿毒癥病死率最佳預測值3.5，敏感度0.900，特異度0.936。見圖1。

圖1 器官功能損害累及數目預測膿毒癥病死率的ROC曲線Fig.1 ROC Curve for predicting the morality rate of Sepsis by the number of involvement of Organ function damage

2.5 PLT對膿毒癥器官功能障礙的預測值以累及數目≤3 記為0，＞3 記為1，以PLT 水平為預測變量，繪制作ROC 曲線。結果顯示曲下面積0.836，有顯著預測價值（P＜0.001），PLT 預測器官功能障礙累及數目＞3 最佳預測值57.5×109/L，敏感度0.800，特異度0.837。見圖2。

圖2 PLT預測膿毒癥器官功能障礙累及數目的ROC 曲線Fig2 PLT curve for predicting the number of organ dysfunction involvement in sepsis

2.6 不同水平PLT患者轉歸3組不同水平PLT病死率有A組（37例）（0～50×109/L），死亡13例，病死率35.1%，B組（29例）（50×109/L～100×109/L），死亡4例，病死率13.8%，C組（63例）（＞100×109/L），死亡3例，病死率4.8%。3組不同水平PLT 病死率差異有統計學意義（P＜0.05）。PLT 越低，病死率越高，尤其當PLT＜50×109/L。

2.7 PLT對膿毒癥死亡的預測價值以死亡和存活分為兩個類別，以PLT 水平為預測變量，繪制作ROC 曲線。結果顯示以PLT 為預測變量，曲下面積0.766，有顯著預測價值（P＜0.001），PLT 預測膿毒癥病死率最佳預測值78.5×109/L，敏感度0.850，特異度0.725。見圖3。

3 討論

膿毒癥是一種以免疫、內分泌和代謝反應失調為特征的復雜綜合征，與全身性炎癥反應相關，可導致器官功能障礙、休克和死亡，患病率高，病死率達1/4 甚至更多。早期識別及早期處理是提高膿毒癥搶救成功率及改善預后的關鍵。目前篩查膿毒癥診斷及判斷其程度各種指標較為復雜，影響急診救治，需要尋找一種廉價易得、且具有較高的敏感性和特異性的生物標記物[5]。

圖3 PLT 預測膿毒癥病死率的ROC 曲線Fig.3 ROC curve for prediction of sepsis mortality by PLT

膿毒癥患者因PLT 消耗的增加和免疫系統引起的PLT 破壞導致重癥患者PLT 減少。膿毒癥治療主要集中在大血管，近年來多關注于微血管和代謝功能障礙，PLT 參與免疫和內皮細胞的相互作用[6-7]、PLT和白細胞募集是膿毒癥導致器官功能障礙的機制，膿毒癥期間血小板-中性粒細胞聚集體（platelet-neutrophils cluster，PLC）的形成和細胞因子的產生失調，導致器官組織損傷。阻止微血管系統中PLC 形成能減輕器官組織損傷，目前無明顯有效措施可以改善[8]。血小板參與微血管和線粒體功能障礙，PUSKARICH 等[9]研究在膿毒癥早期，血小板線粒體功能在入院早期并與器官功能衰竭有關系，PLT 致器官功能障礙可能在發病機制中起重要作用。有研究表明PLC的數量減少與MOF的進展有關[10]，雖然因果關系尚未得到證實，但它可能是血管中PLT 被消耗的一個間接標志。SOFA 評分是預測病死率、器官功能衰竭及預后的良好工具[10]，而APACHEII 評分在預測膿毒癥患者的住院病死率方面有較好的用途[11]。Lac是反映組織灌注及細胞缺氧的重要指標，是預測MODS 發生率和病死率的獨立危險因素[12]。本研究根據國際Fry-MODS 診斷標準[13]對患者進行器官功能評估，并記錄受損器官數目，其結果顯示入院時不同水平PLT 水平組間APACHEⅡ評分和SOFA 評分、器官功能障礙累及數目、PCT、Lac 有明顯差異，入院時PLT 越低，APACHEⅡ評分和SOFA評分越高，器官功能障礙累及數目越高，PCT、Lac越高，尤其在入院時PLT 低于50 × 109/L。進一步以器官功能障礙累及數目為因變量，表明入院時PLT和Lac是器官功能障礙存在的獨立危險因素。

多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是嚴重膿毒癥的并發癥，是重癥監護病房的主要死亡原因。MODS的發展使ICU 膿毒癥患者病死率增加了20倍。膿毒癥患者中血小板可通過PLC 形成、免疫介導等導致多器官功能障礙，可累及呼吸、循環、血液、神經系統、肝、腎、胃腸等器官[14-17]，隨著器官功能障礙累及數目增多，病死率越高[18]。PLT 計數對膿毒癥患者病情的預后具有一定的臨床作用，但是否與PLT 介導多器官功能障礙未得到證實。有研究報道當器官功能障礙累及數目達3個以上，病死率＞52%[19]，本研究將死亡和存活分為兩個類別，以器官功能障礙累及數目為預測變量，器官功能障礙累及數目預測膿毒癥病死率最佳預測值為3.5，所以進一步以累及數目≤3 記為0，≥3 記為1，作為兩個類別，以PLT 為預測變量，繪制ROC 分析PLT預測閾值為57.5×109/L。當入院時PLT低于時57.5×109/L時，可導致3個以上器官功能障礙，導致死亡，與死亡預測值相近，與文獻報道相符，所以，PLT 早期下降可預測器官功能障礙，PLT 作為膿毒癥預后不良指標。40 多年前首先證實了PLT 減少癥和膿毒癥之間的相關性。研究報道PLT 低于50×109/L是膿毒癥患者的一個強烈的負面預后指標[4]，是PLT 被活化和消耗的結果[20]。本研究結果顯示，入院時不同水平PLT 水平間的死亡率隨血小板下降增高，尤其當入院時PLT 低于50 × 109/L時病死率明顯增高，以死亡和存活分為兩個類別，以PLT 水平為預測變量，作ROC 分析得到PLT的預測閾值為78.5 × 109/L，與文獻報道相符。所以，PLT 早期下降可預測膿毒癥死亡。

綜上所述，PLT 早期下降對預測膿毒癥器官功能障礙、死亡具有重要價值，并進一步證實PLT 早期下降可預測器官功能障礙，PLT是器官功能障礙存在的獨立危險因素，當膿毒癥患者PLT 早期明顯下降時，應密切監測器官功能障礙，防止器官功能衰竭。本研究為單一中心研究，數據量較少，仍需大量的研究進一步明確PLT 導致膿毒癥器官功能障礙機制以及潛在的治療靶點將有助于減低病死率。