右美托咪定在圍術期氧化應激保護中的研究進展

廣州醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科（廣州510000）

右美托咪定作為美托咪定的右旋異構體，是具有高度選擇性α2腎上腺素能受體激動劑[1]。從1999年該藥在美國上市以來，其在臨床各個領域的使用也越發廣泛，如鎮靜、鎮痛、術后惡心嘔吐等。隨著醫學技術及精準醫療的不斷發展，國內外學者將注意力轉移到右美托咪定缺血再灌注的保護作用、術中機體的氧化應激、炎癥反應上來。右美托咪定的應用越發廣泛，特別是近幾年對氧化應激作用的研究，但氧化應激的機制當前尚未完全了解清楚。目前認為氧化應激的重要的病理生理學環節是氧化系統和抗氧化防御系統的失平衡。在氧化系統方面，主要體現在細胞內活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量生成，它會影響一系列的細胞轉導途徑及氧化應激分子的生成分泌，調節著機體細胞的生死平衡，同時也可影響線粒體等功能，造成細胞功能障礙，從而引起各個組織器官的損傷[2-4]。

眾多動物實驗表明，一定濃度的右美托咪定預處理會對機體的氧化應激水平有抑制作用，對其肝腎功能起著保護的作用。然而，這一應用的機制尚未明確，在臨床上此類領域未得到廣泛的應用。所以本文通過總結右美托咪定在圍術期氧化應激保護中的研究進展，了解其目前所以研究的機制，為右美托咪定在基礎研究及臨床應用中提供一定的指導。

1 右美托咪定的藥理作用及臨床應用

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是新一代可激活3種α2AR 亞型的高選擇性腎上腺受體激動劑，α2AR 為G 蛋白耦聯受體，具有α2A、α2B、α2C 3個亞型，分布于全身多種細胞、組織和器官，調控腺苷酸環化酶（AC）以及離子通道活性，從而調控內源性兒茶酚胺及去甲腎上腺素水平，達到鎮靜、鎮痛、抗焦慮，以及抑制交感神經興奮、穩定血流動力學及利尿的作用[5]。

越來越多的研究證實，DEX 具有抑制交感興奮、調節免疫功能、抗氧化應激及抗炎癥反應等作用。近年來有不少關于DEX 對腎臟保護及抑制氧化氧化應激的研究，并認為DEX 對腎損傷的保護機制主要與抗氧化應激、抗炎反應及細胞凋亡有關。除此之外，右美托咪定能抑制多條信號通路如JAK/STAT信號通路、TLR-4/NF-KB/MAPKs通路，由此下調炎癥產物發揮抗炎作用，抑制中性粒細胞的激活及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）等炎性細胞因子的釋放而發揮全身的抗炎作用，即抑制致炎因子導致的一系列呼吸爆發反應，避免脂質過氧化反應，對心、肺、腎等多器官具有保護作用[6-8]。目前有研究表明，右美托咪啶在抗氧化應激上有著重要作用。總之，右美托咪啶在全身麻醉、臨床輔助檢查、ICU及各大臨床輔助用藥等各個領域中廣泛應用。

2 圍術期氧化應激的相關研究

氧化應激機制繁多，如今認為的氧化機制與抗氧化應激的失衡，其中包括氧自由基的產生、細胞內鈣超載、促炎因子的表達和激活等一系列病理學環節。

氧化應激可引起多種促炎因子的表達和激活，TNF-α是肺泡巨噬細胞氧化應激時分泌的主要前炎癥因子，在介導早期組織損傷發揮了中樞作用，刺激內皮細胞等分泌各種炎癥因子及細胞介質，起到了很好的炎癥引發作用。術中麻醉、手術刺激等會打破氧自由基和氧化防御的平衡，導致機體氧化應激損傷。氧自由基可以通過過氧化反應造成組織細胞損傷，其中主要的損害表現為細胞膜不飽和脂肪酸的過氧化反應，產生過氧化物，進而造成生物膜結構受到嚴重損害，機體內環境的穩定遭到破壞，造成重要臟器損傷，給患者的預后和術后恢復產生不良影響[9]。丙二醛（MDA）是一種低分子量的醛，起源于脂質過氧化物自由基的斷裂，是氧化應激和脂質過氧化的指示物，當細胞內發生了脂質的過氧化，MDA 就會隨之生成，因此它可作為反映體內氧化應激反應的重要指標，且生成量和過氧化成度成正比，可從側面反映細胞損傷程度[10]。超氧化物歧化酶（SOD）是一種存在于體內的抗氧化酶，對生物體新陳代謝過程中產生的有害物質有消除作用，通過催化超氧陰離子產生歧化反應，是體內最為重要的自由基清除劑[11]。

許多研究表明，圍術期的氧化應激會導致促炎因子的大量表達和相關因子的激活，引起靶組織的損傷，影響細胞存活率。所以，具有抗氧化應激作用的藥物在圍術期具有很好的保護作用。

3 右美托咪定在圍術期氧化應激的研究進展

圍術期的患者中，不可避免的會有氧化應激的過程形成，因此術后并發癥或預后更多。研究表明，右美托咪定的應用能對圍術期患者氧化應激進行抑制，從而對患者組織器官起到保護作用。3.1 基礎研究 CHEN 等[12]分別建立了野生型和NLRC5 基因敲除小鼠的肝臟缺血再灌注模型。結果表明右美托咪定降低缺血再灌注處理小鼠的NLRC5，并通過抑制炎癥、氧化應激和凋亡來減輕肝臟損傷。NLRC5是肝臟缺血再灌注損傷中炎癥、氧化應激和凋亡的重要調節因子。NLRC5的分解導致肝損傷的加重。在缺血再灌注模型中，右美托咪定預處理降低了NLRC5的表達，與NF-κB 形成負反饋，從而使NF-κB 通路失活。

急性應激會通過過度氧化應激誘導組織損傷。而CHEN 等[13]通過大鼠被迫游泳建造應激模型，然后在使用右美托咪定對照的情況下，施加限制性應激3 h。并對腎功能（肌酐、尿素氮）、組織病理學、氧化應激（丙二醛、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）和凋亡（轉移酶介導的dutp 缺口末端標記）進行評估。他們發現DEX 通過抑制ROS/JNK途徑降低氧化應激和凋亡，從而保護大鼠免受急性應激性腎損傷。右美托咪定提高抗氧化酶活性，降低肌酐、尿素氮水平。在組織學檢查中，對減少I/R 所致的損傷起著重要作用。

肝臟的缺血/再灌注（I/R）是圍手術期的較為常見且無法避免的并發癥，與庫普氟細胞密切相關[14-15]。ZENG 等[16]通過H2O2作用構建氧化應激模型，分別給與右美托咪定或者育亨賓處理后，對庫普氟細胞的存活率評估，記錄細胞上清液中乳酸脫氫酶、丙二醛（MDA）以及超氧化物歧化酶和腫瘤壞死因子-α的釋放量后，發現右美托咪定可以減輕H2O2誘導的庫普氟細胞的氧化應激和炎性反應。

XU 等[17]盲腸結扎穿刺（CLP）小鼠模型，通過腹腔內注射或不注射右美托咪定，測定肺組織病理學檢查和肺HO-1 活性，以及氧化和氮化應激，觀察SOD、MDA及生存率的變化后，發現膿毒血癥機體會產生強烈的氧化應激反應；右美托咪定可通過增加HO-1 活性來抑制膿毒癥引起的氧化/硝化應激和減輕膿毒癥引起的急性肺損傷。

綜上所述，右美托咪定可能通過降低炎性因子產生和抑制氧化應激水平的機制來保護器官。3.2 臨床研究 體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）是當今心胸外科手術不可或缺的一項技術，但其術中因誘發心肌缺血再灌注損傷過度釋放促炎因子、機體發生氧化應激反應，加劇了全身炎癥反應綜合癥的可能，增加了危重患者術后并發癥的發生率，如術后心臟復跳困難、術后心律失常、心力衰竭等[18-19]。胡杰等[20]通過對70例冠脈旁移植術在使用或不使用右美托咪定的術后心肌指標及氧化應激的觀察后，發現右美托咪定能夠減輕體外循環下冠脈旁移植術所造成的心肌細胞損傷，降低心肌和肺部的氧化應激，從而對患者的心肺功能產生保護作用。

在一項臨床研究中，彭曉恩等[21]通過處理92例重度燒傷手術治療患者，分別應用右美托咪定和生理鹽水處理。記錄刺激前后血清氧自由基相關檢測指標（PLO、NO、OH、SOD、MDA）檢驗，分析數據后發現右美托咪定一定程度的降低了重度燒傷患者圍術期氧自由基水平，然而抗氧化產物升高，因此推論右美托咪定通過防止氧自由基攻擊細胞膜，降低脂質過氧化反應，減少缺血再灌注的損傷作用。

我國是食管癌發病率和死亡率最高的國家，食管癌根治術是人們所認知的有效的治療方法[22]。但由于此類手術創面大，時間長，對患者產生的不良反應多。手術操作會引起機體應激反應，此時機體的自由基的產生和氧化防御容易失衡，從而引起把組織的損傷，造成氧化應激狀態[23]。王中林等[24]將90例于該院就診的老年食管癌患者隨機分為觀察組（生理鹽水）和對照組（右美托咪定）各45例，比較各個時間點氧化應激指標超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）水平變化，血流動力學指標心率（HR）、平均動脈壓（MAP）變化，從而探究了右美托咪定在老年行食管癌根治術患者圍術期氧化應激情況及其血流動力學的波動情況。結果得知右美托咪定可抑制老年行食管癌根治術患者圍術期的氧化應激損傷，麻醉期血流動力學更加穩定。

牙體種植被認為是現代牙科中無牙頜患者最常見和流行的治療選擇之一。種植手術有時需要皮瓣和骨移植治療，這通常導致組織缺血和急性炎癥[25]，并伴隨著氧化應激的增加。MOHITE等[26]通過右美托咪定和咪達唑侖的變量對照，觀察血漿白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α、超氧化物歧化酶（SOD）和脂質過氧化產物丙二醛后，發現右美托咪定能夠通過抗炎和抗氧化途徑提供更好的術后鎮痛及康復。

隨著醫學技術不斷發展，腔鏡技術已經逐步取代傳統的開腹手術，腔鏡肝臟手術術中氣腹導致腹內壓的增高、術后腹內壓的降低使門脈血流波動，會形成缺血再灌注，產生大量的促炎癥因子和氧自由基，進一步加重肝Kuppfer 細胞，老年人尤其顯著[27]。林欣等[28]將80例行腹腔鏡膽總管結石手術的老年患者納入組別，分別給與右美托咪定及生理鹽水處理，觀察肝酶（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶）和白細胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）水平的變化，發現經過右美托咪啶預處理的患者，可以抑制氧化應激反應，從而對老年腹腔鏡手術的肝功能產生保護作用。

胃腸道癌是一種起源于消化道附屬器官的腫瘤，在世界十大病死率最高的腫瘤中占一半，每年有300 多萬例患者死于此類疾病[29]。而腹腔鏡手術在治療中具有重要作用，隨著氣腹的建立，會導致腹腔內壓力升高，在氣腹釋放時產生一種缺血再灌注類似作用。無論是氣腹還是手術操作，在術中都會產生氧化應激反應。應激狀態會使得皮質醇等激素的釋放增多，也會增加術后不良事件的發生率[30-31]。DONG 等[32]通過對72例腹腔鏡胃癌根治術患者進行使用或不使用右美托咪定的的隨機對照研究發現，使用右美托咪定后白介素、腫瘤壞死因子以及氧化應激指標較對照組上升程度較小，故他們認為右美托咪定在胃癌根治術的病人中可以有效降低炎性因子的釋放。

隨著快速康復的推進，胸腔鏡肺癌根治術越來越多的應用于臨床，手術中單肺通氣所造成的肺內分流，血流相對灌注不足，及術后肺復張后反應性肺血管擴張，大量氧分子進入肺，產生氧化應激損傷，大量細胞因子的釋放，會導致全身炎性反應[33]。ZHANG 等[34]對120例全身麻單肺通氣需行胸腔鏡肺癌根治術的患者，進行右美托咪定或生理鹽水的處理，并在結束后通過觀察血清腫瘤壞死因子a、白細胞介素6 濃度，檢測丙二醛濃度和超氧化物歧化酶水平，得出右美托咪定可減輕胸腔鏡肺癌根治術患者圍術期炎癥及氧化應激反應，減輕單肺的肺損傷。

總之，手術相關的組織損傷刺激全身炎癥反應的發生，導致細胞因子和應激激素的釋放倍增，白細胞會隨之遷移到損傷部位[35]。過度的炎癥反應會導致傷口愈合不良，而且也會引起一些列并發癥，如術后疼痛、疲勞、房顫、認知功能障礙等。越來越多的研究表明右美托咪定具有抗炎抗氧化應激的作用，可能通過α2腎上腺素受體抑制巨噬細胞和單核細胞在應激反應過程中對細胞因子的產生[36]。因此基于以上的研究臨床中應用右美托咪定可能會對機體產生的氧化應激反應產生影響。

4 小結

右美托咪定是美托咪定的右旋異構體，為選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。具有獨特的鎮靜、鎮痛、遺忘、減弱應激反應作用，無呼吸抑制的副作用。在臨床上應用十分廣泛。右美托咪定因其穩定的血流動力學、鎮靜可喚醒、心臟保護、抗心律失常的優點，為其在圍術期應用提供了廣闊的前景[37-38]。

同時，現今越來越多的研究顯示，右美托咪定在各個器官缺血再灌注損傷中起著保護作用及一定的抗氧化應激、抑制炎癥反應的功能。右美托咪定的作用日益被臨床醫生們逐步意識到，也將其作為圍術期一個器官保護性的輔助性用藥使用，如心臟手術、腔鏡手術、燒傷患者、器官移植等手術。然而隨著對腹膜腫瘤的認識，逐步了解到腹腔熱灌注化療是一個較為有效的治療方式，它是在選定的患者群體中獲得長期生存的唯一治療方式；同時也作為晚期頑固性腹水的姑息性治療。由此可見腫瘤患者的腹腔熱灌注化療也越來越多[39-42]。腹腔熱灌注化療其中的化療藥物作用、熱療作用以及大容量的沖刷作用會產生不可忽視的氧化應激產物，現今研究發現氧化應激反應對腫瘤的增殖復發轉移有著重要作用，右美托咪定在其他研究中對氧化應激有著抑制作用，而此期間的氧化應激反應是否能被右美托咪定抑制，同時對腫瘤患者生存轉歸是否有影響值得我們去探究。