腦室外引流結合尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑治療腦室出血的網狀meta分析

李梅 劉剛 宋向奇 牟鳳群 韓仟 蘇東坡 郭振忠 陳通

1華北理工大學附屬醫院神經外科（河北唐山063000）；2肅寧縣人民醫院神經外科（河北滄州061000）；3唐山市工人醫院（河北唐山063000）

腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）已被確定為不良預后的獨立危險因素，在不接受任何治療的患者中，病死率高達78%，存活的患者大部分留有嚴重殘疾[1-2]。目前針對腦室內出血的傳統治療方案為腦室外引流（external ventricular drainage，EVD），但其無法快速清除血腫，同時具有較高導管阻塞率、較長引流時間和頻繁導管置換等缺點，這可能降低治療的有效性[3-4]。基于此，有研究者提出在腦室外引流基礎上輔助結合腦室內纖維蛋白溶解（intraventricular fibrinolytic，IVF），可能是一種有希望的治療方法[5]。最常用于臨床和研究中的纖維蛋白溶解劑為尿激酶（urokinase，UK）和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），但現有的研究均為尿激酶或rt-PA 結合腦室外引流直接與單獨腦室外引流相比，探索其在腦室內出血患者中治療的有效性和安全性[6-8]。僅一個動物實驗[9]，直接比較了這兩種纖維蛋白溶解劑分別與腦室外引流結合在大鼠腦室內出血模型中何種方案更具優勢，結果為尿激酶和rt-PA 均導致腦室內血腫減少，但只有尿激酶顯著改善了預后。另外，在一個meta分析中[10]，進行亞組分析揭示，沒有證據證實尿激酶優于rt-PA。關于這兩種方案哪種更適用于此類患者依舊存在爭議。基于網狀meta分析直接和間接證據比較原理，本研究以腦室外引流方案為橋梁，采用間接比較的方式，探索這兩種纖維蛋白溶解劑何種更適用于自發性腦室內出血患者。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準納入文獻符合以下標準：研究對象：經CT 掃描確診的原發性或繼發性腦室內出血，年齡≥18歲，GCS 評分＞3；干預措施：干預組為腦室外引流結合腦室內纖維蛋白溶解，對照組為腦室外引流；研究類型：隨機和非隨機研究均納入；原始研究以探索上述治療方案的安全性和有效性作為研究目的和結果指標；國內外同一作者發表的相似文章僅納入英文文章。排除標準如下：納入分析的患者包含有腦動脈瘤、腦動靜脈畸形破裂、蛛網膜下腔出血或創傷導致的繼發性腦室內出血；嚴重的心、肺、肝、腎、凝血功能障礙；既往有神經功能缺損的中風史；單個病例報道或沒有對照組的單臂試驗。

1.2 結果測量主要結局指標為：隨訪結束時的死亡率和良好預后率（定義為GOS ＞3 或mRS 評分≤2）；次要結局指標為：良好預后率；腦室腹膜分流率；再出血率；顱內感染率；嚴重殘疾生存率（定義為GOS=2 或mRS 評分4～5）。

1.3 文獻檢索采用intracranial hemorrhage、brain hemorrhage、intracerebral hemorrhage、cerebral hemorrhage、intraventricular hemorrhage、ICH、IVH、external ventricular drainage、EVD、intraventricular clot fibrinolysis、intraventricular fibrinolysis、IVF 關鍵詞和主題詞對CNKI、CBM、萬方、維普、Pubmed、Cochrane library、Embase 數據庫進行全面檢索，檢索日期為建庫到2019年6月30日，同時人工檢索相關參考文獻、會議論文摘要、WHO 臨床注冊中心正在進行或已經完成尚未發表的試驗。

1.4 資料篩選和質量評估由兩名經過專業培訓的系統評價員分別獨立篩選所有檢索到的文獻，納入的隨機對照試驗采用Cochrane 偏倚風險工具從隨機方法、分配隱藏、施盲、資料完整性、選擇性報告和其他偏倚6個方面進行評估，非隨機對照試驗采用Newcastle-Ottawa scale 從選擇性、可比性和結果三方面進行評估，在篩選納入分析文章和質量評估過程中遇到任何問題或分歧都由2 人經過商量后解決，或與第3 人協商解決。

1.5 數據提取所有納入文章提取數據如下：作者、發表年份、國家、研究類型、年齡、干預措施、每個干預組人數、臨床結局指標（主要和次要結局指標），對于對缺乏的數據盡量聯系原作者獲得。

1.6 統計學方法納入的所有文章進行異質性檢驗，當P＞0.1、I2＜20%時，則認為結果無異質性，采用固定效應模型（fixed effect model）；否則采用隨機效應模型（random effect model）；若納入的研究即有直接比較證據又有間接比較證據，則在合并前進行一致性檢驗，以確定二者是否可進行合并。采用統計學軟件Revman5.3和Stata13.0 進行統計學分析。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果共檢索出3 115篇。首先將重復文章進行排除后，剩余782篇；根據納入排除標準，通過閱讀題目、文摘將711篇文章進行排除。剩余文章通過全文閱讀進一步排除，最后納入10篇文章進行網狀meta分析。其中5篇非隨機研究，5篇為隨機對照研究，總樣本量為810例，包含3種干預措施，見表1。

2.2 質量評估納入分析的5個隨機對照試驗，均進行了隨機分配、分配隱藏和施盲，且資料完整，不存在選擇性報告，因此說明納入分析的隨機對照研究質量較高（圖1）；5個非隨機對照試驗，采用Newcastle-Ottawa scale 評估工具，在選擇性、可比性和結果三方面均有較高得分（表2），說明納入分析的非隨機對照研究也具有較高的質量。

2.3 異質性檢驗和一致性檢驗對納入的研究進行異質性檢驗（圖2），揭示：納入研究無顯著異質性（I2=19.3%，P=0.27）采用固定效應模型。

2.4 網狀meta分析

2.4.1 不同干預措施網絡圖繪制兩干預組間有直接連線表示有直接比較的證據，沒有連線表示缺乏直接比較證據，圖中圓點的大小代表樣本量的多少，線條的粗細代表研究數目的多少，可以發現腦室外引流方案（EVD）作為對照出現頻率最高（圖3a、3b、3c、3d、3e、3f），在納入研究中不存在直接和間接比較證據進行合并的情況、遂未進行一致性檢驗。

表1 納入研究基本情況Tab.1 Overview of the included literature

圖1 基于隨機對照試驗的質量評估Fig.1 Quality assessment of identified randomized controlled trials

表2 基于非隨機對照試驗的質量評估Tab.2 Quality assessment of the non-RCT studies

圖2 納入研究的異質性檢驗Fig.2 Analysis of heterogeneity

2.4.2 生存率和預后對納入的3種不同干預措施進行網狀meta分析（圖4a、b、c），揭示：與EVD方案相比，EVD 結合UK和EVD 結合rt-PA 方案均提高了腦室內出血患者的生存率和良好預后患者比例，但是這兩種方案同時具有較高比例的嚴重殘疾生存患者。在生存率和良好預后方面，從最高到最低排序依次為EVD+UK、EVD+rt-PA、EVD；在嚴重殘疾生存患者比例方面，其排序從最低到最高為EVD、EVD+UK、EVD+rt-PA。另外，在腦室腹腔分流方面進行分析（圖4f）揭示：EVD結合rt-PA 方案具有較高的腦室腹腔分流率，其排序從最低到最高依次為EVD+UK、EVD、EVD+rt-PA。

2.4.3 并發癥從顱內再出血方面進行分析（圖5d），揭示：與EVD 方案相比，EVD 結合腦室纖維蛋白溶解具有較高的顱內再出血風險，其排序從最低到最高依次為：EVD、EVD+UK、EVD+rt-PA；從顱內感染方面進行分析（圖4e），揭示：EVD 結合UK 方案具有較高的顱內感染風險，EVD 結合UK方案、EVD 方案顱內感染風險相對較低，其排序從最低到最高依次為EVD+rt-PA、EVD、EVD+UK。

圖3 網絡圖繪制Fig.3 Network chart

3 討論

自發性腦室內出血（IVH）是指非外傷性因素所致的顱內血管破裂，血液進入腦室系統引起的綜合征，根據出血來源可分為原發性和繼發性兩種類型，是一種十分危險的急性腦血管疾病[19-20]。針對此類患者應用腦室外引流似乎在控制顱內壓和降低死亡率方面是有效的[21]。然而，在臨床實踐中對于大量腦室內出血的患者，其引流時間較長，難以保持導管引流通暢，腦室內血腫長期存在釋放的炎癥因子和血腫本身對腦組織的壓迫可能會導致繼發性、不可逆的神經功能惡化[22-23]。基于血栓溶解劑的治療原理，將其注入腦室系統，可能會加速血腫清除，從而減輕血腫存在對腦組織的壓迫和減少炎癥因子的釋放，在腦室外引流基礎上輔助溶栓劑治療可能是一個有效的方案[24-26]。目前常用的纖維蛋白溶解劑為尿激酶和rt-PA，但哪種制劑更適用于此類患者尚未明確。

本研究首次采用網狀meta分析間接比較原理，以單獨EVD 方案為橋梁，將EVD 結合UK和EVD 結合rt-PA 進行間接比較揭示：在腦室內出血患者中，EVD 結合UK 方案不僅具有最高的患者生存率和有利生存患者比例，同時具有最低腦室腹腔分流率，但EVD 結合UK 方案增加了顱內再出血和感染風險；EVD 結合rt-PA 方案也提高了此類患者的生存率和良好預后，其有效性僅次于EVD 結合UK 方案，同時具有較低的顱內感染風險，但此方案也具有最高的腦室腹腔分流率和顱內再出血風險，這一缺點的存在是否會降低其治療的有效性仍需進一步探索。然而，EVD 結合IVF 方案潛在較高的顱內再出血風險可能會延長患者的住院時間、增加治療難度和花費；另外，EVD 結合IVF方案也增加了嚴重殘疾生存患者的比例，在本研究中定義的嚴重殘疾生存患者為植物生存狀態或生活難以自理必須有護理人員照料，這一比例患者的增加無疑間接增加了患者家庭和社會的經濟負擔，同時降低了患者的生存質量。

總之，從上述有效性和安全性指標進行結合分析揭示：在腦室外引流的基礎上結合尿激酶比rt-PA 更安全有效，但與EVD 方案相比，尿激酶結合EVD 方案潛在較高的顱內再出血和感染風險，這是否會抵消其治療的有效性仍需進一步探索，因此EVD 結合UK是否可作為一種安全有效的方案替代EVD 方案應用于腦室內出血患者中尚不清楚。本研究也具有一定的局限性，首先僅納入一篇大型、隨機對照試驗，其余大部分為小型隨機對照試驗和觀察性研究，可能會降低證據力度；另外，納入的研究沒有兩種纖維溶解劑直接比較的大型隨機對照試驗，因此仍需基于這兩種治療方案進行直接大型、高質量隨機對照試驗研究，以期得出更準確、更具說服力的結論用于指導臨床研究和治療。

圖4 不同干預措施的秩序圖Fig.4 Ranking chart of different interventions

本研究分析揭示：在自發性腦室內出血患者中，EVD 結合UK 方案更安全有效，但其是否優于EVD 方案尚未明確。