硝苯地平致糖尿病患者牙齦肥大1例報告及文獻復習

李紅艷，王 雷，劉 敏，林崇韜

(吉林大學口腔醫院牙周科，吉林 長春 130021)

藥物性牙齦肥大是指患者長期服用某些藥物而引起的牙齦纖維性增生和體積增大。與藥物性牙齦肥大有關的三類常用藥物為抗癲癇藥物(苯妥英鈉)、免疫抑制劑(環孢素)和鈣通道阻滯劑(硝苯地平)。硝苯地平屬于二羥吡啶類的第1代鈣通道阻滯劑，是目前廣泛應用的治療心血管疾病的藥物，其導致的藥物性牙齦肥大臨床上較為常見，國外文獻[1]報道其患病率為6.3%～83.0%。硝苯地平所致的牙齦肥大，增生組織覆蓋大部分牙冠，影響患者的美觀和咀嚼功能，更有嚴重者會導致牙齒的松動、移位，甚至脫落，給患者的生活帶來煩惱，造成心理負擔和精神壓力。國內外關于硝苯地平引起牙齦肥大的病例報告較多，而有關硝苯地平引起糖尿病患者牙齦肥大的報道較少，二十年來只有2例相似報道[2-3]，均為非洛地平引起糖尿病患者的牙齦增生，且對病因和治療方法選擇未詳細介紹。伴有糖尿病的藥物性牙齦肥大病因不清，目前治療方法有非手術治療和手術治療[4]。以往的治療以降糖和更換降壓藥物為首選[2-3]。2018年新的牙周病分類中將藥物性牙齦肥大列入了菌斑為主要病因的牙齦疾病內[5]，有學者[6]認為不更換降壓藥物的情況下進行以控制菌斑為導向的非手術治療，效果可靠。伴有糖尿病的藥物性牙齦肥大是否更換藥物，是否需要手術治療，以及手術時機的選擇等還在困擾著臨床醫生。本文作者收集1例硝苯地平致糖尿病患者牙齦肥大的臨床資料并進行分析，且對相關文獻進行回顧，以期在治療時機和治療方法選擇上為臨床醫生提供一定的參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，67歲，因“牙齦腫大切除后2年復發”于2017年10月就診吉林大學口腔醫院。糖尿病史3年。除控制飲食外，未服用任何控制血糖藥物。就診日空腹血糖為10 mmol·L-1，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平為8.1%。高血壓30年，持續服用降壓藥控制，4年前開始服用“硝苯地平”至今，服藥后血壓控制在130/90 mmHg左右。患者服用硝苯地平半年后出現牙齦腫脹、出血，影響進食和美觀，2015年于當地醫院行牙齦切除術(具體不詳)，術后2年又出現牙齦腫脹、逐漸加重，再次影響進食，來診。

1.2 專科檢查患者口腔衛生情況差，簡化口腔衛生指數(simplified oral hygiene index, OHI-S)：2～3，牙齦暗紅，齦緣厚鈍，齦乳頭呈球狀增大，牙齦腫脹增生：上下前牙牙齦覆蓋牙面的2/3以上，后牙區牙齦覆蓋牙面的1/3～1/2，質地較韌。探診深度(probing depth, PD)：4～10 mm，附著喪失(attachment loss, AL)：1～3 mm，出血指數(bleeding index, BI)：3～5。11、12、13、21、22、23、31、32、33、41、42和43牙齒Ⅱ-Ⅲ度松動，且有移位，其余牙齒Ⅰ-Ⅱ度松動。27、28和47缺失，17銀汞充填，36金屬全冠修復。見圖1(插頁六)和圖2。臨床診斷為藥物性牙齦肥大。

1.3 治療計劃①口腔衛生宣教，告知患者病情及治療計劃，患者知情同意；②與內科醫生溝通，建議更換非鈣通道阻滯劑類降壓藥，監控血壓，控制血糖；③牙周基礎治療；④牙周手術治療；⑤維護治療。

1.4 治療過程2017年10月患者第1次就診，首先控制血壓、血糖至牙周治療要求的水平(收縮壓<140 mmHg,舒張壓<100 mmHg；空腹血糖<7 mmol·L-1，HbA1c<7.5%)，為期1個月，內科會診后不建議更換降壓藥。2017年12月完成第1次牙周基礎治療：齦上潔治術，齦下刮治術，根面平整術，牙周袋內置派麗奧緩釋劑。基礎治療后6周復診進行牙周療效再評估，牙齦的色、 形、質得到明顯改善，腫脹程度明顯減輕。口腔衛生控制不良，探診出血位點>40%,有部分牙位點仍有牙石暴露，再次行牙周基礎治療。強化口腔衛生指導，進入維護期。2018年7月，牙周基礎治療后6個月，患者口腔衛生狀況良好，牙齦腫脹大部分減輕，見圖3(插頁六)和圖4。針對增生的位點行牙齦切除術及牙齦成形術，術后口腔內照片見圖5(封三)。術后即進入維護期，每3個月復診1次。進行長期有效的菌斑控制。術后1年口腔內照片和臨床指標電子探診結果見圖6(封三)和圖7。

圖2 硝苯地平致牙齦肥大糖尿病患者治療前牙周臨床指標電子探診結果

Fig.2 Periodontal clinical electronic probing result in nifedipine-induced gingival hypertrophy patient with diabetes before treatment

2 討 論

隨著社會老齡化進程的加速，患有高血壓且需要長期服用降壓藥的老年患者不斷增加。硝苯地平作為第1代鈣離子拮抗劑，降壓效果持久穩定，在臨床上應用廣泛,但其在口腔的不良反應即藥物性牙齦肥大也困擾著很多老年患者。研究[7]顯示：約43.6%的高血壓患者在服用硝苯地平后出現藥物性牙齦肥大。63～67歲的男性較女性更容易患牙齦增生[1]。

硝苯地平引起的藥物性牙齦肥大的病因機制尚不清楚，可能與年齡、性別和宿主等多因素有關聯。其可能的機制：①硝苯地平能誘導角質細胞生長因子及其受體的變化。上皮角質細胞和間質成纖維細胞的活動可相互作用，調節基因表達，從而合成膠原增多，引起牙齦增生[8]。還有可能抑制成纖維細胞程序性死亡相關的轉錄因子—叉頭框蛋白O1和半胱氨酸天冬酰胺特異蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3,caspase-3)，從而上調抗凋亡蛋白Bcl-2表達和下調促凋亡蛋白 Bax表達，牙齦成纖維細胞的程序性死亡明顯下降，數量相對增多，合成膠原增多[9]。②硝苯地平可影響細胞內鈣離子流動，降低整合素α2β1的結合水平， 從而降低整合素介導的成纖維細胞吞噬膠原的功能[10]，或者是抑制基質金屬蛋白酶的活性而導致膠原蛋白的代謝受損[11]，從而使膠原降解減少，導致牙齦增生。還有可能刺激血管緊張素Ⅱ表達，使腎素-血管緊張素系統中的中間化合物積聚，促進牙齦纖維化。③牙齦肥大的嚴重程度與口腔衛生不良密切相關,菌斑在牙齦肥大中起重要作用[12]。SOUSA等[13]研究發現：藥物性牙齦肥大與藥理變量之間無關聯，而與牙周的菌斑指數密切相關。服用硝苯地平后出現藥物性牙齦肥大組，齦下菌斑中的牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、齒垢密螺旋體和福賽擬桿菌檢出量明顯高于服用硝苯地平后未出現藥物性牙齦肥大組。因此，菌斑微生物在誘導藥物性牙齦肥大中起著重要作用[14]。菌斑誘導的牙齦炎癥使齦溝液內大量細胞因子，如堿性成纖維細胞生長因子2(basic fibroblast growth factor-2，bFGF-2)、 轉化生子因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、 白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素1 β(interleukin-1β，IL-1β)、血小板衍生生長因子β(platelet derived growth factor-β，PDGF-β)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)聚集，改變牙齦局部微環境，增強牙齦對藥物的敏感性，促進藥物性牙齦肥大的發生，牙齦增生肥大后改變了原有的生理外形，加重菌斑的堆積，加重疾病的進展[15]。同時這些因子在牙齦組織高表達，促進成纖維細胞遷移、血管形成、膠原合成和細胞外基質改建[16]。

圖4 硝苯地平致牙齦肥大糖尿病患者基礎治療6個月后牙周臨床指標電子探診結果

Fig.4 Periodontal clinical electronic probing result in nifedipine-induced gingival hypertrophy patient with diabetes 6 months after initial treatment

圖7 硝苯地平致牙齦肥大糖尿病患者術后1年牙周臨床指標電子探診結果

Fig.7 Periodontal clinical electronic probing results in nifedipine- induced gingival hypertrophy patient with diabetes 1 year after operation

除了藥物，牙齦肥大也與其他因素有關，包括糖尿病。 VAN DIS等[17]報道了4例糖尿病患者牙齦肥大的病例，SUN等[2]和FAY等[3]分別報道了1例服用非洛地平的患有2型糖尿病患者牙齦肥大的病例。 因此，糖尿病可被視為牙齦肥大發展的促成因素之一，特別是鈣離子拮抗劑誘導的牙齦肥大。本文作者推測糖尿病導致牙齦肥大的發展可能是因為高血糖增加了局部炎癥反應,牙周炎癥被認為是藥物引起的牙齦增生的危險因素[18]。

藥物性牙齦肥大雖然病因復雜，但菌斑微生物在疾病的發生發展中起到了至關重要的作用,因此治療該病，菌斑控制非常重要。目前藥物性牙齦肥大治療方法包括非手術治療和手術治療,非手術治療包括牙周基礎治療及菌斑控制[19]、 抗菌藥物治療和降壓藥物替代治療[20]等， 有國外學者[21]報道控制牙周感染，采用非手術治療藥物性牙齦肥大可獲得良好的效果。對于牙周基礎治療后仍然存在的牙齦組織的實質性增生，尤其是不能更換其他降壓藥物的患者，配合牙齦切除術和牙齦成形術，恢復牙周組織的生理外形，以利于菌斑控制[22],從而減少或者阻止硝苯地平所致的藥物性牙齦肥大的復發。

本例患者無法更換降壓藥，因此首先控制患者的血壓和血糖達到臨床操作要求的水平,然后采用非手術治療和手術治療相結合的方法，先進行齦上潔治，齦下刮治，根面平整，抗菌藥物治療，消除牙齦炎癥，控制牙周感染，并教會患者自我控制菌斑的方法；牙周基礎治療后6周進行牙周再評估，牙齦炎癥得到明顯控制，腫脹程度明顯減輕,但可見部分牙位齦下牙石暴露，再次行牙周基礎治療。再次牙周基礎治療后6個月牙周臨床指標明顯改善，仍有部分牙位牙齦腫脹增生,針對這些區域分次行牙齦成形術，切除增生牙齦組織，恢復牙齦外形。牙周手術后進入牙周維護治療，每3個月復診1次，強化患者自行控制菌斑的方法，如刷牙、使用牙線和牙間隙刷，嚴格控制菌斑[23]，減少復發。目前患者無復發，牙周臨床指標基本穩定。

本病例首先控制全身系統疾病，以菌斑控制為導向，采用牙周基礎治療和手術治療相結合的方法，治療效果較為滿意。但硝苯地平引起的藥物性牙齦肥大在臨床上容易復發，該病例觀察時間較短，還需長期隨訪，定期維護，嚴格進行菌斑控制，控制血糖，以保證持久穩定的治療效果。