基于腸道微生態角度探討中醫藥治療社區獲得性肺炎的作用機制

劉興慈 蘇克雷 張業清

[摘要] 社區獲得性肺炎（CAP）屬于呼吸科臨床上常見病范疇。近年來隨著對腸道菌群發病機制的深入研究，越來越多的證據顯示腸道菌群與宿主的共生關系是人體健康的重要保障，其中CAP的發生發展與腸道微生物生態系統的紊亂息息相關。腸道菌群失調會造成腸源性內毒素和炎癥介質的釋放影響肺，反之，CAP產生的急性肺部炎癥也會擾亂腸道微生物群。本文旨在探討腸道微生態與CAP的相關性，以及基于中醫理論“整體觀念、肺與大腸相表里”探討中醫藥調節腸道菌群治療CAP的可能性及作用機制，以期發揮中醫藥治療優勢，用中西醫結合的方法為CAP的治療提供新的思路。

[關鍵詞] 腸道微生態;社區獲得性肺炎;中醫藥;作用機制

[中圖分類號] R259? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（a）-0039-04

[Abstract] Community-acquiredpneumonia （CAP） is a common respiratory disease. In recent years， along with the deep research in the pathogenesis of intestinal flora， more and more evidence indicates that the symbiotic relationship between intestinal flora and host is an important guarantee for human health， in which the development of CAP is closely related with the disorders of intestinal microbial ecosystem. Intestinal flora imbalance can cause the release of intestinal endotoxin and inflammatory mediators， on the other hand，acute lung inflammation caused by CAP can also disrupt the intestinal microbiota. The purpose of this paper is to explore the correlation between intestinal microecology and CAP， and to explore the possibility and mechanism of TCM in regulating intestinal tract flora in the treatment of CAP based on TCM theory “integrated concept， interior-exterior relationship between lung and large intestin”， so as to give full play to the advantages of TCM treatment and provide a new idea for the treatment of CAP with the method of integrated Chinese and western medicine.

[Key words] Intestinal microecology; Community-acquired pneumonia; Traditional Chinese medicine; Mechanism

社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁，即廣義上的肺間質）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染，在入院后于潛伏期內發病的肺炎[1]。近年來的研究顯示機體微生物穩態失調與多種疾病有關，腸道菌群失調會導致腸黏膜免疫屏障損傷而促使CAP病情加重，而CAP在發病過程中，如使用抗生素等多種因素會影響腸道菌群的種類和數量發生變化。本文將從微生態角度探討腸道菌群與CAP相關性，以及中醫藥調節腸道菌群治療CAP的作用機制，以期為CAP的治療提供新的思路。

1 腸道微生態簡述

胃腸道作為人體的消化器官，消化吸收來自食物的營養，外源性微生物如細菌和真菌隨著食物的攝入也可以進入人體消化道，有些微生物在腸道內定殖共生并形成腸道微生物群。微生物群在消化道不同的部位種類和數量都有差異，其中腸道中微生物種類非常豐富，高達數千種，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門構成[2]。腸道微生物群形成的穩定群落能夠抵抗外來細菌的入侵和病原體的擴張，這種現象被稱為“定殖抗性”。比如腸道微生物通過產生代謝副產物比如有機酸、競爭養分和空間對外侵菌產生抑制作用，但是多種如飲食、壓力和遺傳變異等內環境和外環境因素會影響腸道微生物群的平衡[3]。共生細菌還被證明可以加強腸道屏障，并在腸道內外發揮免疫調節作用，這些共生菌通過降低腸道通透性，增加上皮防御機制（包括物理屏障、化學屏障）形成黏膜屏障，并且還有助于腸道免疫細胞包括輔助性T細胞17（Th17）細胞、調節性T細胞、固有淋巴細胞和產生IgA的B細胞的分化和成熟[4-5]。對無菌（GF）小鼠的研究顯示，在和常規飼養的小鼠對比之下，GF小鼠的派伊爾淋巴結發育不良，缺乏分泌IgA的漿細胞和CD4+T細胞數量減少，以及有其他免疫缺陷，這些小鼠表現出對多種感染的易感性，將健康的小鼠菌群接種到GF小鼠體內，已發現可以逆轉這些免疫缺陷[6]。腸道微生物群除了參與機體免疫調節，還參與了宿主的許多生理過程，它對于人體的營養代謝、藥物代謝、維持腸道黏膜屏障的結構完整性、防治病原菌定殖等方面具有重要功能。

2 CAP與腸道微生態在病理上相互關聯

2.1 腸道微生態在CAP發病過程中的作用

數以萬億計的微生物群居住在人體內，新一代測序技術使我們更全面地了解微生物種類的多樣性，以及其在機體內的定殖情況，這也提高了我們對宿主-微生物相互作用的理解，腸道微生態失調不僅影響胃腸道本身，還影響其他遠端器官比如肺的健康。研究顯示，肺和大腸的結構在生理解剖上有同源性，哺乳動物肺上皮的發育始于胚胎腸內胚層[7]。肺與大腸共同的黏膜系統使侵入腸道的病原微生物能夠引起肺部的免疫反應，腸道細菌通過腸道黏膜易位使腸道通透性增大從而侵入正常組織，包括抗原或內毒素從腸道腔進入全身循環，引起腸系膜淋巴結和遠處器官的損傷，并且會造成全身炎癥反應綜合征（SIRS）[8]。研究顯示，在肺炎鏈球菌感染期間，缺乏腸道微生物的小鼠，肺泡巨噬細胞吞噬肺炎鏈球菌的能力降低，其肺部有更嚴重的組織炎癥和肝損傷，因此腸道菌群不僅有助于當地宿主防御感染，還能調節系統的免疫反應[9]。對于免疫功能低下的小鼠模型研究中，腸道共生菌如分段絲狀細菌（SFB）通過誘導Th17使中性粒細胞數量增加，以增強宿主對金黃色葡萄球菌肺炎的抗性[10]。研究顯示，與SFB定植的小鼠比較，缺乏SFB的小鼠感染金黃色葡萄球菌肺炎時肺部炎癥更嚴重，死亡率也更高[11]。

2.2 CAP發病過程中對腸道微生態的影響

肺和腸道是相互有復雜聯系的器官，CAP在發病過程中的多種因素也會影響腸道微生物群的組成，但現在肺部菌群對腸道免疫方面的研究還比較少。不同的動物模型顯示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎或銅綠假單胞菌引起的肺炎會引起腸上皮細胞凋亡明顯增加[12]。Hanada等[13]通過動物實驗發現脂多糖引起的小鼠急性肺損傷在24 h后會造成小鼠血液和腸道內細菌負荷明顯增加，顯示腸-肺微生物軸是雙向的，急性肺部炎癥會擾亂腸道微生物群。Wang等[14]研究發現小鼠呼吸道流感模型不僅在肺內造成損傷，還可導致腸道內環境變化，誘導腸內有害細菌的生長，表現為腸道腸桿菌科數量增長和乳酸菌減少。抗生素是臨床上治療CAP的常規用藥，然而抗生素（特別是廣譜抗生素）通過其抗菌活性易造成腸道菌群紊亂的不良后果，使用廣譜抗生素治療會降低胃腸道中的共生菌數量，一些抗生素會引起腸道微生物群的長期變化[15]。在小鼠的腸道菌群研究中，用頭孢曲松鈉對小鼠連續灌胃8 d，模型組小鼠腸道微生物種類明顯低于正常對照組，并且模型組小鼠腸內有益菌腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和消化球菌數量明顯減少，而條件致病菌如葡萄球菌和銅綠假單胞菌數量明顯增加[16]。用氟喹諾酮類和β-內酰胺類抗生素治療支氣管感染或其他感染患者1周，分析治療前后收集到的受試者糞便樣本。研究發現，7 d的抗生素治療擾亂了腸道微生物群落的組成和結構，表現為腸道微生物多樣性下降25%和擬桿菌門菌群（革蘭陰性菌）的增加[17]。

3 基于中醫整體觀念與腸道微生態平衡關聯性探討

3.1 中醫整體觀念與腸道微生態平衡

中醫整體觀念認為人體不是一個孤立的機體，人體的臟腑、經絡、氣、血、精、液等在結構、生理、病理上是密不可分的，同時認為社會和自然環境也會影響人體健康。中醫整體觀念強調天人合一觀，臟腑一體觀，這些都蘊含了微生態方面的原理。人體經過數百萬年和微生物共同進化，形成了一種互利共生的相互平衡關系，其中微生物群參與了宿主的許多生理過程，而宿主反過來又為微生物提供了一個適宜生存的環境，但是自然環境和社會環境方面的多個因素如外邪入侵、勞逸所傷、飲食不節等都會造成腸道菌群紊亂。西醫方面，已有相關研究顯示，腸道菌群失調會導致呼吸系統[18]、心血管系統[19]、神經系統[20]等多種疾病，在中醫上，腸道微生態失衡，病位雖然在腸，但涉及到各個臟腑，如《素問·至真要大論》云：“寒厥于腸，上沖胸中，甚則喘不能久立。”《醫學入門·臟腑》中說道：“心與膽相通，肝與大腸相通……。”《黃帝針經》云：“手陽明大腸，手太陽小腸，皆屬足陽明胃。”這些都提示大腸與其他臟腑之間有密切聯系。因此，中醫整體觀念與腸道微生態平衡之間有很大關聯，人體只有自身內環境和外環境相統一，才能達到陰平陽秘的狀態。

3.2 中醫整體觀念與其對CAP的認識

CAP屬于中醫病名上的“風溫肺熱病”的范疇。現存最早的中醫理論專著《靈樞·本輸》寫道：“肺合大腸，腸者，傳導之腑……”提示肺與大腸相表里體現在生理上互依互存，在病理上，肺病及腸，腸病及肺[21]。《黃帝內經素問集注·卷五》曰：“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為中氣喘爭。”這體現出如果大腸的傳導和排泄功能受到影響會導致肺部發生病變。《寓意草》中云：“肺中之熱無所可宜，急奔大腸，食之則不待運化而直出，食不入則腸中之污隨氣奔而出，是以瀉利無休也。”提示肺部疾病也會造成腸道功能紊亂。因此臨床上常見肺病治腸法，張仲景在《金匱·痰飲篇》中云：“支飲胸滿者，厚樸大黃湯主之。”可見通下大腸有逐痰飲、降氣平喘功效[22]。《溫病條辨· 中焦篇》中提到：“喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之。”吳鞠通認為肺氣不降里證且實，采用宣白承氣湯宣泄肺熱，通便泄實[23]。

4 中醫藥調節腸道微生態治療CAP臨床實踐依據

4.1 中醫藥內治法調節腸道微生態

錢文娟[24]發現銀花、連翹水煎劑有助于小鼠腸道吸收甘氨酸，使進入血液循環的甘氨酸增加，從而促進肺組織中谷胱甘肽的合成以發揮抗炎、抗氧化作用。劉鐵鋼[25]用銀萊湯治療食積肺炎小鼠模型并觀察其效果，方中君藥為金銀花和萊菔子以清熱化積，黃芩、連翹、魚腥草、前胡、瓜蔞以宣肺散熱，理氣化痰。研究發現，肺腸積熱模型使機體分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-10（IL-10）的水平降低，造成腸黏膜免疫損傷，銀萊湯能夠修復腸黏膜ZO-1，增加腸黏膜分泌sIgA，調節機體炎癥因子水平，保護腸黏膜免疫屏障功能。對于頭孢曲松致老鼠腸道菌群失調模型的研究發現，參苓白術散能升高小鼠血清IgG和血管活性腸肽以發揮其抗腸道黏膜損傷作用，并且可以調節腸道有益菌群從而對抗抗生素造成的腸道菌群失調[26]。滕晉等[27]研究發現，參苓白術散顆粒益于腸道內共生菌、有益菌繁殖，比如能增加腸道內雙歧桿菌數量，使致病菌或拮抗耐藥性菌株的生長得到抑制。李韓林[28]用加味六君子湯治療老年性社區獲得性肺炎發現，此方可改善患者臨床癥狀、體征和白細胞計數，能有效促進老年CAP患者肺部炎癥吸收。

4.2 中醫藥外治法調節腸道微生態

劉霞等[29]研究腦梗死合并細菌性肺炎大鼠模型時發現，運用清熱化痰通腑方后，大鼠腸道內厭氧菌和大腸桿菌數量顯著減少，腸道有益菌如乳酸桿菌明顯增多，湯劑組成為大黃、芒硝、枳實、黃芩、石菖蒲、膽南星、瓜蔞仁、牛膝，以瀉熱通腑、清熱化痰。選取大腸經穴位“合谷”和“曲池”電針治療后，研究發現CAP發熱患者退熱更快，并且電針治療能降低患者血清炎癥因子TNF-α、IL-8水平，同時患者血清乙酰膽堿轉移酶和抑炎因子IL-10水平升高，此作用機制可能與電針刺激膽堿能抗炎通路相關[30]。虞意華等[31]治療CAP發熱患者時，在常規西醫治療上針刺患者雙側足三里、上巨虛、中脘、氣海、天樞，研究結果顯示，實驗組的治療有效率較高，通過針灸治療可以調節胃腸激素分泌及免疫機制，對患者胃腸功能有改善作用。有研究顯示，捏脊療法通過刺激相應的背俞穴以調整機體陰陽、疏通經絡、改善臟腑功能，此外捏脊法還能增加腸內雙歧桿菌數量，降低腸桿菌數量，調節腸道微生態平衡[32]。

5 結語

綜上所述，腸道微生物群正在成為宿主健康的重要守護者，腸道微生物群直接或間接的維持人體內穩態，但其機制仍有待詳細研究。腸道微生物群與人體健康之間的關系越來越受到人們的重視，通過發展迅速的現代微生物檢測手段，腸道微生物群失衡會影響CAP的發生與發展，但是腸道菌群與CAP肺部炎癥、免疫之間的關系并不能完全闡釋明確，未來對于腸道微生物群生理功能的進一步研究，可能為治療復雜疾病提供有希望和有效的方法。另一方面，在中醫治療方面，中醫藥在改善CAP 患者癥狀，加快病愈速度等方面具有一定的優勢，但其作用機制尚不明確，因此未來應進一步明確中醫藥調節腸道微生物的機制。在臨床上，應有效利用中醫“整體觀念、肺與大腸相表里”等理論，指導應用中醫內治、外治法調節腸道菌群，以發揮中西醫結合治療優勢。

[參考文獻]

[1]? 中華醫學會呼吸病學分會.中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）[J].中華結核和呼吸雜志，2016，39（4）：241-24.

[2]? Jandhyala SM，Talukdar R，Subramanyam C，et al. Role of the normal gut microbiota [J]. World J Gastroenterol，2015， 21（29）：8787-8803.

[3]? Pickard JM，Zeng MY，Caruso R，et al. Gut microbiota：Role in pathogen colonization，immune responses，and inflammatory disease [J]. Immunol Rev，2017，279（1）：70.

[4]? Nagao-Kitamoto H，Kitamoto S，Kuffa P，et al. Pathogenic role of the gut microbiota in gastrointestinal diseases [J]. Intest Res，2016，14（2）：127-138.

[5]? Okumura R，Takeda K. Roles of intestinal epithelial cells in the maintenance of gut homeostasis [J]. Exp Mol Med，2017，49（5）：e338.

[6]? Macpherson AJ，Harris NL. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system [J]. Nat Rev Immunol，2004，4（6）：478-485.

[7]? 鄭月茂，張涌.哺乳動物肺發生的調控[J].動物醫學進展，2001，22（2）：25-28.

[8]? Vaishnavi C. Translocation of gut flora and its role in sepsis [J]. Indian J Med Microbiol，2013，31（4）：334.

[9]? Schuijt TJ，Lankelma JM，Scicluna BP，et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia [J]. Gut，2015，65（4）：573-583.

[10]? Felix KM，Jaimez IA，Nguyen TV，et al. Gut Microbiota Contributes to Resistance Against Pneumococcal Pneumonia in Immunodeficient Rag-/- Mice. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology [J]. Front Cell Infect Microbiol，2018，18（8）：118.

[11]? Panda S，Khader IE，Casellas F，et al. Short-Term Effect of Antibiotics on Human Gut Microbiota [J]. PLoS One，2014，9（4）：e95476.

[12]? Perrone EE，Jung E，Breed E，et al. Mechanisms of methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia-induced intestinal epithelial apoptosis [J]. Shock，2012，38（1）：68-75.

[13]? Hanada S，Pirzadeh M，Carver KY，et al. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia [J]. Front Immunol，2018，9：2640.

[14]? Wang J，Li F，Wei H，et al. Respiratory influenza virus infection induces intestinal immune injury via microbiota-mediated Th17 cell-dependent inflammation [J]. J Exp Med，2014，211（13）：2683-2683.

[15]? Weiss GA，Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis [J]. Cell Mol Life Sci，2017，74（16）：2959-2977.

[16]? 李貞貞，劉銀輝，高樹智，等.長短鏈菊粉對抗生素誘導腸道菌群紊亂小鼠調節作用的研究[J].中國微生態學雜志，2015，27（12）：1365-1369.

[17]? Panda S，Khader IE，Casellas F，et al. Short-Term Effect of Antibiotics on Human Gut Microbiota [J]. PLoS One，2014，9（4）：e95476.

[18]? Mcaleer JP，Kolls JK. Contributions of the intestinal microbiome in lung immunity [J]. Eur J Immunol，2017，48（1）：39-49.

[19]? Tang WH，Kitai T，Hazen SL. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease [J]. Circ Res，2017，120（7）：1183-1196.

[20]? Wang HX，Wang YP. Gut Microbiota-brain Axis [J]. Chin Med J，2016，129（19）：2373-2380.

[21]? 王憭瑤，李宣霖，王海峰，等.腸道微生物與呼吸系統疾病的相關性[J].中華中醫藥學刊，2019，37（8）：1859-1861.

[22]? 冉大偉.三焦辨證活用于肺系疾病心悟[J].江蘇中醫藥，2016，48（10）：95-97.

[23]? 李鴻濤，高思華，王柳晴，等.藏象學說中“肺與大腸相表里”內涵及其在溫病辨治中的運用[J].中醫雜志，2011， 52（4）：271-273.

[24]? 錢文娟.“銀翹”藥對治療H1N1肺炎的肺—腸軸相關代謝組學研究[D].南京：南京中醫藥大學，2019.

[25]? 劉鐵鋼.基于肺與胃腸相關理論探討銀萊湯對食積肺炎動物模型腸黏膜屏障作用機制[D].北京：北京中醫藥大學，2013.

[26]? 董開忠，高永盛，秦寧恩加，等.參苓白術散對抗生素引起腸道菌群失調小鼠的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2015，21（1）：154-157.

[27]? 滕晉，王丹，向露，等.參苓白術顆粒預防老年抗生素相關性腸道菌群失調的RCT研究[J].成都中醫藥大學學報，2015，38（3）：52-54.

[28]? 李韓林.加味六君子湯治療老年社區獲得性肺炎療效觀察[D].廣州：廣州中醫藥大學，2012.

[29]? 劉霞，呂軍影，李凱，等.清熱化痰通腑方對腦梗死合并細菌性肺炎大鼠腸道菌群的影響[J].廣東醫學，2018， 39（13）：1942-1946.

[30]? 徐默.大腸經原合配穴電針干預對社區獲得性肺炎發熱患者膽堿能抗炎通路的影響[D].北京：北京中醫藥大學，2019.

[31]? 虞意華，金肖青，俞邁紅，等.針灸對老年重癥肺炎患者胃腸功能及胃腸激素的影響[J].浙江中西醫結合雜志，2015，25（10）：901-904.

[32]? 毛玉琳，張昊，陳志偉，基于腸道菌群調控改善肺腸功能的小兒推拿作用途徑探討[J].中醫藥導報，2017，23（14）：40.

（收稿日期：2019-10-21? 本文編輯：封? ?華）