骨化三醇對老年髖部脆性骨折患者骨代謝指標和骨密度的影響

于樹軍，王敬博，楊 陽，王裕民，賈 健

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津市天津醫院創傷骨科，天津300211）

骨質疏松癥（osteoporosis）是由于多種原因導致的骨密度和骨質量下降，骨微結構破壞，造成骨脆性增加，繼而增加骨折風險的全身性骨病[1]。骨折是常見的嚴重并發癥，主要以髖部骨折危險性最嚴重。隨著骨質疏松癥機體骨脆性的增加，骨折風險也顯著增加，嚴重者可以導致患者生活不便，生活質量下降。中老年人由于身體機能下降，尤其是骨流失，更易患骨質疏松癥，發生骨折。近年來，我國逐漸步入老年社會，骨質疏松癥的發病率逐年遞增。據流行病學資料顯示，我國60 歲以上患者骨質疏松癥發病率約為22.6%[2]。

目前基于對骨質疏松癥的臨床研究，醫護人員在治療過程中依舊采取保守治療及外科手術治療策略，主要關注抗骨質疏松的預后效果。運用有效的藥物，實施合理的治療方案改善骨質疏松老年患者的生活質量是目前迫切需要解決的問題。有研究發現維生素D 對人體的骨骼發育及肌肉系統起著重要的作用，主要影響激素等促進牙齒和骨骼的生長發育[3]。有研究報道，25-羥維生素D[25-(OH)D]、甲狀旁腺激素（PTH）和堿性磷酸酶（ALP）是影響骨質疏松患者的關鍵因素[4]。本研究通過分析不同劑量骨化三醇對老年髖部骨質疏松骨折患者骨代謝相關指標和骨密度的影響，為臨床上改善老年骨質疏松骨折骨質量提供新的可能治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究篩選自2017 年3 月-2018 年11 月收治在天津醫院的骨質疏松性骨折患者共200 例，其中男性100 例，女性100 例。所有患者均符合WHO 推薦的骨質疏松癥的相關診斷標準[5]。納入標準：女性患者60 歲以上，男性患者65 歲以上；受傷機制為日常生活中跌傷，骨質疏松性骨折患者。患者及家屬知情并同意參與該研究項目。排除標準：女性60 歲以下和男性65 歲以下患者；其他代謝性骨病患者；受傷機制為車禍傷或墜落傷；入院時血25（OH）D＞30 ng/mL 者；正在接受糖皮質激素等激素治療患者；有嚴重肝腎功能不全患者；傷后6 個月內患者去世或失去聯系。

1.2 分組及治療方法 根據隨機數字表法，將患者隨機分為治療1 組和治療2 組，每組各100 例。1 組患者口服骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字20151015），0.25 μg/d；2 組患者口服骨化三醇0.5 μg/d。兩組患者均連續治療6 個月。兩組患者在治療期間均未服用抑制骨破壞的藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 BMD 的檢測 在治療前、治療后6 個月，分別采用雙能X 射線吸收法骨密度檢測對患者股骨頸，髖部骨密度（BMD）進行測定。

1.3.2 血磷、血鈣、BALP、25-（OH）D 和PTH 的檢測 兩組患者分別于治療前、治療后3 個月、6 個月分別抽取5 mL 靜脈血，室溫靜置2 h，以3 000 rpm離心10 min，析出血清，吸取上清保存于-80 ℃冰箱待測。利用血液自動分析儀檢測患者血磷、血鈣、BALP。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清中25-（OH）D，化學發光法測定PTH。

1.3.3 血清中骨轉化指標β-CTx、P1NP 水平的檢測 采用化學發光法分別檢測治療前、治療后3 個月，6 個月患者血清中β-CTx、P1NP 的水平。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據的分析和處理，計量資料經正態分布檢驗后，采用±s或中位數形式表示，計數資料以率（%）表示。對于正態分布、方差齊性計量資料采用參數檢驗，兩組計量資料的比較采用t檢驗，非正態分布計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗。兩組樣本率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異顯著，具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征 1 組男性53 例，女性47 例；年齡62～78 歲，平均（66.7±5.9）歲。其中3 例患者因精神障礙未能完成隨訪，2 例患者因合并內科疾患未能完成隨訪。2 組男性47 例，女性53 例；年齡63～76 歲，平均（66.3±6.9）歲。其中4 例患者因合并內科疾患死亡，3 例患者因自身原因未能參加隨訪。

2.2 患者股骨頸和髖部骨密度的影響 治療前，治療6 個月后分別檢測股骨頸和髖部骨密度，結果表明，治療6 個月1 組股骨頸及髖部骨密度與治療前無明顯差異（P分別為0.847 和0.884），2 組患者股骨頸和髖部骨密度較治療前增加，但無統計學意義（P分別為0.787 和0.730），見表1。治療6 個月后，兩組患者股骨頸和髖部骨密度比較無明顯差異（P分別為0.939、0.236）。治療前后骨密度沒有明顯差異，可能與骨密度靈敏度較低有關，如果進一步延長隨訪時間，可能會得到有差異的結果。

表1 兩組患者股骨頸和髖部骨密度的比較（±s）

表1 兩組患者股骨頸和髖部骨密度的比較（±s）

組別 n 檢測時間 股骨頸BMD/（g/cm3） 髖部BMD/（g/cm3）1 組 95 治療前 0.588±0.069 0.707±0.077治療6 個月后 0.584±0.068 0.704±0.072 2 組 93 治療前 0.575±0.091 0.729±0.114治療6 個月后 0.582±0.106 0.740±0.115

2.3 患者血磷、血鈣、BALP、25-（OH）D 及PTH 的影響 治療3 個月，6 個月后，兩組患者血清中血鈣、血磷較治療前均增加，差異有統計學意義（P＜0.01），但兩組間比較，治療后血鈣、血磷水平無明顯差異（P＞0.05），見表2。治療3 個月、6 個月后，和治療前比較，1 組和2 組患者血清中BALP 均降低，差異顯著（P＜0.05）具有統計學意義；與1 組比較，治療6 個月后2 組中患者血清中BALP 含量顯著降低，差異顯著，具有統計學意義（P＜0.05），見表2。和治療前比較，2 組和1 組治療3 個月、6 個月后，血清中25（OH）D 均增加，治療6 個月后，1 組和2 組差異均明顯，具有統計學意義（P＜0.05）；和1 組比較，2組中25（OH）D 顯著增加，差異顯著，具有統計學意義（P＜0.05），見表2。和治療前比較，2 組和1 組在治療6 個月后，血清中PTH 均顯著降低，差異顯著，具有統計學意義（P＜0.05）；和1 組比較，治療6 個月后，2 組中PTH 顯著降低，具有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后生化指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后生化指標的比較（±s）

和治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；和1 組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

25(OH)D/（ng/mL） PTH/（pg/mL）9.39±1.03 70.68±16.35 13.26±1.37 66.20±16.51 14.62±1.46* 60.63±11.83**2 組 治療前 0.970±0.190 2.290±0.150 12.31±0.53 9.31±0.97 71.55±14.37治療后3 個月 1.210±0.134 2.401±0.139 11.49±0.71* 13.67±1.45* 62.49±10.31**治療后6 個月 1.110±0.130* 2.391±0.133 11.28±0.71# 15.93±1.27**## 57.38±9.93**##組別 檢測時間 血磷/（mmol/L） 血鈣/（mmol/L）1 組 治療前 1.020±0.138 2.260±0.150治療后3 個月 1.240±0.201 2.450±0.139治療后6 個月 1.220±0.260* 2.415±0.152 BALP/（U/L）12.27±0.68 11.54±0.70 11.64±0.78

2.4 患者血清中β-CTx、P1NP 的變化和治療前比較 治療3 個月、6 個月后，1 組和2 組患者血清中β-CTx 明顯降低，P1NP 明顯升高，差異顯著，具有統計學意義（P＜0.001），見表3。而2 組患者之間比較治療前后β-CTx、P1NP 均無明顯差異。

表3 兩組患者治療前后β-CTx 和P1NP 的比較

3 討論

老年骨質疏松癥屬于原發性骨質疏松癥，由于機體的衰老導致的骨量減少，骨微結構破壞導致骨脆性增加極易發生骨折的一類全身性疾病。有研究證實，骨質疏松是由多種因素引起的病理結果，主要包括激素調控（雌激素、甲狀旁腺素、降鈣素）、營養狀態（鈣、磷）、免疫功能及特定的遺傳因素[6-8]。骨質疏松癥臨床表現不明顯，多數患者骨折發生后才意識到骨質疏松的存在。因此早發現，提前預防骨質疏松的發生具有非常重要的意義。

骨密度是目前臨床診斷骨質疏松的金標準，因此老年人需定期監測骨密度，預防可以一定程度減少骨質疏松性骨折的發生。本研究結果顯示，骨化三醇可以維持骨質疏松骨折患者的骨量，防止骨密度進一步減低。但不同劑量的骨化三醇對于老年髖部骨質疏松性骨折患者的骨密度的影響無明顯差別。

目前骨質疏松患者發生髖部骨折病例逐年增多，此類患者除了骨密度檢測嚴重骨質疏松外，臨床檢測中發現血液中25-（OH）D 水平降低和PTH升高，BALP 升高的情況。25-（OH）D 是維生素D 在體內的貯存、轉運形式，直接反映體內維生素D 的水平，維生素D 參與骨代謝，且能保持肌力正常，參與免疫調節作用。骨化三醇可以增加骨質疏松患者血清中25-(OH)D 的水平，維持骨代謝正常，減少骨流失。BALP[9]可以反應成骨改變的早期狀態。骨質疏松癥發生時，BALP 異常增高，骨化三醇治療后，BALP 減少，可以調節骨代謝。甲狀旁腺素能夠對骨細胞和破骨細胞產生正性促進作用，提高破骨細胞的活性，加重其對骨組織的損傷，直接導致骨密度降低[10]，骨脆性增加，骨折風險升高。本研究證實，高劑量的骨化三醇較低劑量的骨化三醇更能升高25-（OH）D 的水平，降低PTH 及ALP 的水平，調節骨細胞與破骨細胞的動態平衡，從而減緩骨組織的損傷。

國際骨質疏松基金會建議骨轉換標志物的變化作為臨床研究的首選。其中血清1 型前膠原N 端前肽（type 1 procollagen amino terminal peptide，P1NP）和血清1 型膠原羧基末端肽（type 1 collagen carboxyl terminal peptide，β-CTX）具有敏感性相對較高的優勢[11-12]。P1NP 是骨形成的特異性標志物，是目前發現的唯一存在于骨和軟骨中的膠原類物質，約占骨基質的90%以上。P1NP 主要反映了Ⅰ型膠原的合成速率及骨轉換情況，升高則提示合成速率增快，骨轉換表現活躍;當成骨細胞合成減少時，P1NP 水平就會下降[13]。本研究證實，骨化三醇可以上調P1NP 的水平，表明骨化三醇可以改善骨細胞活性。

β-CTx 為骨吸收的生化標志物，主要反映了骨代謝的變化，其活性與骨細胞活性增高一致[14]。同時β-CTx 與骨重吸收程度相關，骨質疏松癥發生時，β-CTx 顯著增加，對抗骨的重吸收。骨化三醇治療后，患者血清中β-CTx 顯著降低。但本研究中不同劑量的骨化三醇治療后，β-CTx 及P1NP 兩組間無明顯差異。

綜上所述，骨化三醇可以顯著改善老年骨質疏松癥患者，增加25-（OH）D，下調PTH，BALP，口服劑量大者效果更明顯；同時上調P1NP 的水平，降低β-CTx，調節骨代謝，影響患者骨密度防止其進一步減低，使得骨質疏松癥狀得到緩解。這提示患者在臨床治療過程中需要在基礎治療方案中輔以骨化三醇等補充維生素D 的藥物，具有一定臨床推廣價值。由于樣本含量小，以及患者依從性不一，功能活動及下地負重時間不同，膳食等多方面因素的原因，實驗數據可能存在一定偏差。為了最終目標，明確維生素D 及P1NP 等骨質疏松檢測指標之間的關系還需要大樣本、多中心的隨機對照研究達成臨床共識。通過增加樣本量，延長隨訪時間，增加口服維生素D 的劑量來進一步明確他們之間的關系，為指導臨床用藥提供依據。