人工智能輔助診斷肺結節的臨床價值研究

李甜，李曉東，劉敬禹*

近年來，肺癌已經成為威脅人類健康最常見的惡性腫瘤，其發病率、死亡率均居所有惡性腫瘤首位［1］，早期診斷和精準治療能從根本上減少我國肺癌患者的死亡人數。當前提高肺癌生存率的唯一方法就是端口前移，早期肺癌的影像學多表現為肺結節，在臨床實踐中，低劑量螺旋CT（LDCT）是用于檢測肺結節病變的主要手段［2］。LDCT是一種易獲取、輻射小、成本低、耐受良好的實驗室檢查。然而，其結果受到閱片者主觀方面的影響大，這意味著缺乏經驗的放射科醫生更容易誤診或漏診。人工智能（artificial intelligence，AI）在醫學診斷領域的應用備受國內外學者關注，其中肺結節篩查系統憑借深度學習記憶及強大圖片識別功能，能充分顯示肺結節診斷的內在價值［3］。本研究參考病理和影像學結果，比較AI與醫師閱片對磨玻璃結節（ground glass nodule，GGN）和惡性肺結節的診斷情況，以指導臨床應用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年7月—2019年7月于錦州醫科大學附屬第三醫院確診的120例肺結節患者（共篩查出256個肺結節）為研究對象。研究對象納入標準：（1）符合《肺結節診治中國專家共識（2018年版）》相關診斷標準［4］；（2）對本研究知情同意，自愿參加。排除標準：（1）直徑≤5 mm的肺結節；（2）彌漫性分布的磨玻璃影；（3）既往被確診為肺結核；（4）其他部位惡性腫瘤患者。本研究經錦州醫科大學附屬第三醫院倫理委員會審核批準。120例研究對象中，男47例（39.2%），女73例（60.8%），平均年齡（59.7±9.3）歲；256個肺結節中實性結節147個（57.4%），平均直徑（9.01±3.11）mm；GGN 109個（42.6%），平均直徑（10.24±5.26）mm。

1.2 研究方法

1.2.1 影像學掃描 所有患者均由東芝128層CT掃描系統完成LDCT檢查，低劑量掃描參數為［2］：管電壓120 kVp，管電流≤ 40 mAs，掃描層厚 5 mm，重建圖像層厚為1 mm，縱隔窗：窗寬350 HU，窗位50 HU；肺窗：窗寬 1 500 HU，窗位 -600 HU。

1.2.2 閱片方法 分別采用AI閱片和醫師閱片方法判讀120例肺結節患者胸部CT。（1）AI閱片法由1例呼吸科醫師使用肺結節篩查系統進行輔助診斷。即將所有患者胸部LDCT影像資料導入推想科技提供的InferRead CT Lung肺癌智能篩查系統中，該系統以40萬訓練數據集為根基，數據庫數據來源于全國多家大型三級甲等醫院，軟件能將疑似肺結節的部位進行準確標記，右側欄目內可顯示結節直徑、CT值、性質（實性結節或GGN）、征象（分葉征、毛刺征、血管集束征等）及惡性概率（惡性概率＞70%為高危結節，惡性概率50%～70%為中危結節，惡性概率＜50%為低危結節；其中高危結節提示為惡性肺結節，其他提示為良性肺結節）等信息，此外醫師可借助右側工具欄內的工具更加清晰地呈現肺結節形態，如軟件自動提供的三維重建欄目可清晰顯示肺結節與周邊血管、細支氣管及胸膜之間的關系（見圖1）。（2）醫師閱片法由2例具有30年工作經驗的呼吸科醫師對120例肺結節患者胸部CT進行分析診斷（未使用肺結節篩查系統的情況下進行），按照《肺結節診治中國專家共識（2018年版）》診斷標準進行分類［4］，并根據肺結節大小、密度、與血管和支氣管關系進行良惡性評估，人為將病變劃分為可能良性及可疑惡性。3例審查員均未知患者的任何病情。

1.2.3 病理檢查 54個GGN行手術切除后，標本均在錦州醫科大學附屬第三醫院病理科完成病理檢查。所有標本均經福爾馬林固定，石蠟包埋切片，用特殊方法染色，最終病理診斷由2例主治醫師以上職稱的病理醫師確定。不典型腺瘤樣增生為單排的不典型上皮細胞襯覆在肺泡壁的非侵犯性病變；原位腺癌是指腫瘤細胞沿肺泡結構單純附壁式生長；微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）是以附壁式結構生長為主且浸潤灶范圍＜5 mm的腺癌；浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）特指至少1個浸潤范圍 ＞5 mm的病灶，其生長方式包括附壁式、乳頭狀、微乳頭樣、腺泡樣和實性生長等；結核球病理基礎主要是纖維組織包裹的干酪壞死灶或增殖性結核灶。其中，除結核球外，其他均為惡性肺結節。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料以（x ±s）表示；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；AI閱片與醫師閱片的一致性評價采用Kappa檢驗，以Kappa值≥0.400為一致性較好［5］。應用受試者工作特征（ROC）曲線分析兩種閱片方式對惡性肺結節的診斷價值，ROC曲線下面積（AUC）0.5～0.7表明具有較低準確性，＞0.7～0.9具有一定準確性，＞0.9具有較高準確性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理結果 54個經過病理檢查的肺結節中，惡性肺結節47個，其中不典型腺瘤樣增生4個，原位腺癌5個，微浸潤腺癌4個，浸潤性腺癌34個；良性肺結節7例，均為結核球。

2.2 兩種閱片方式診斷GGN情況比較 AI閱片診斷GGN的陽性率（87.2%）高于醫師閱片（68.8%），差異有統計學意義（χ2=10.686，P=0.001；見表1），兩種診斷方法的吻合度較弱，Kappa系數為0.019。

2.3 兩種閱片方式對惡性肺結節的診斷價值 以病理檢查結果為“金標準”，AI閱片提示低中危肺結節8個中，經病理證實后良、惡性肺結節各4個；AI提示高危肺結節46個中，病理證實良、惡性肺結節分別為3、43個；醫師閱片提示可能良性肺結節12個中，病理證實后良、惡性肺結節各6個；醫師閱片提示可疑肺結節42個中，病理證實良、惡性肺結節分別為1、41個。醫師閱片與AI閱片診斷惡性肺結節的AUC分別為0.845 、0.743，均＞0.7（見表2、圖2）。

表1 兩種閱片方式診斷GGN情況對比〔n（%）〕Table 1 Comparison of the diagnosis results of GGN by two methods of reading

表2 兩種閱片方法診斷惡性肺結節的臨床價值比較Table 2 Comparison of clinical value of two methods in the diagnosis of malignant pulmonary nodules

3 討論

圖2 AI閱片與醫師閱片診斷惡性肺結節的ROC曲線Figure 2 ROC curves of the diagnosis results of malignant pulmonary nodules by AI reading and physician reading

圖 1 InferRead CT Lung 肺癌智能篩查系統Figure 1 InferRead CT Lung intelligent screening system for lung cancer

目前，肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因［6］，70%～80%的患者出現臨床癥狀就診時已為中晚期，失去手術治療的最佳時機［7］。但相關研究結果表明，Ⅰ期肺癌經過手術切除后5年生存率可接近100%［8］，提示早發現、早診斷及早治療可明顯提高肺癌患者的生存率。肺結節是肺癌早期的影像學表現之一，目前國內外相關指南建議年齡≥40歲且有吸煙史、環境或高危職業暴露史、肺部基礎疾病等高危人群完善胸部低劑量CT進行肺結節篩查［4］。面對篩查人群增加和影像醫師逐年短缺的現狀，尤其在三級甲等醫院單獨靠人工閱片無法滿足當今肺結節的篩查工作。伴隨5G時代的來臨，AI應用于多個領域，尤其在醫學放射影像領域較成熟。肺結節篩查系統能夠有效挖取肺癌的核心特征，協助醫師發現早期肺癌并鑒別其良惡性，基于此，本研究結合病理和隨訪結果，對比AI閱片與放射科醫師閱片在GGN中的診斷陽性率，分析不同閱片方式下良惡性肺結節的判斷情況。

GGN是指高分辨率CT（HRCT）上呈模糊、似磨玻璃樣的密度增高影，可清晰顯示病灶內的支氣管和血管走形。研究表明其病理表現遵循不典型腺瘤樣增生→原位癌→微浸潤性腺癌→浸潤性腺癌的生長演變規律［9］，故GGN的篩查尤為重要。本研究納入的256個肺結節中，GGN共計109個，AI診斷GGN的陽性率高于醫師閱片，可能原因為：（1）薄層LDCT作為早期篩查肺結節主要手段，輻射量相當于普通CT的1/4～1/5［10］，但在肺結節的定量檢測、小結節圖像顯示率等方面增加了閱片難度［11］。（2）肺結節篩查工作量大，醫師相對短缺，受視力、精力等影響，直徑較小、密度較低的GGN容易被漏診。（3）肺結節篩查系統通過原始數據的建立、圖像的分割、特征提取、亞型分類、數據集訓練等多個流程對肺結節病變特征深度學習［12］，可在數秒內發現肺結節，縮短了閱片時間，尤其在GGN的篩查中，可明顯降低假陰性結果的發生，為經驗不足的醫師提供幫助，提高了判讀胸部CT影像學的效率［13］。雖然AI閱片結果中出現了部分假陽性結節，但醫師可在AI閱片的基礎上對疑似病灶上下層面進行逐層分析，對肺結節進行選擇性剔除，降低肺結節的誤診率。

肺結節的良惡性鑒別仍是目前放射科醫師、臨床醫師共同面臨的挑戰，早期識別惡性肺結節，并及時給予臨床積極干預，可挽救患者的生命，減少我國肺癌的死亡率。本研究發現AI閱片和醫師閱片診斷惡性肺結節的靈敏度相似，前者特異度弱于后者，影響其結果的主要原因考慮：（1）由于肺臟的血管、支氣管、肺組織等結構復雜，肺結節的位置和形態多樣，肺內局部實變影、支氣管內痰液栓，局灶性間質纖維化、肺內淋巴結、血管等均可誤診為中高危肺結節［14］；（2）AI閱片未能準確預測部分GGN肺結節的惡性概率。本研究中有4個肺結節，AI閱片提示為低中危結節，而手術切除病理檢查證實1個為微浸潤性腺癌、3個為浸潤性腺癌。故為提高AI閱片診斷準確率，需要進一步加強軟件數據集的質量管理，擴大數據集訓練數量，以進一步減少誤診、提升惡性概率的準確性［15］。雖然醫師閱片特異度高于AI閱片，AUC更大，但人工閱片也存在一些缺陷，如對于病灶小、密度低的肺結節，醫師在閱片過程中由于視力疲乏、精力有限等因素，易出現漏診。本研究納入的2例浸潤性肺癌患者，術前43個月、3個月影像學均提示存在肺結節，而影像報告提示胸部CT未見異常。此外早期肺癌缺乏特異性影像學表現，即使部分病灶出現毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征等其中1個或幾個惡性征象，但病理結果也未必是惡性。為克服兩種閱片方式單獨使用帶來的不便，可采取AI聯合醫師閱片方式，一方面AI閱片可在短時間內標記出結節的位置、形態、大小及惡性征象等信息，避免了人工閱片的主觀因素偏差［16］，減少漏診率；另一方面醫師可對AI疑似的肺結節進行薄層原始圖像和多平面重建、曲面重建、表面陰影成像、容積再現等圖像處理和重建，以觀察病灶的大小、密度、形狀、病灶與支氣管、病灶與血管、病灶與胸膜之間的關系［17］，有助于肺結節的早期定性。

但是，本研究也存在一定的局限性，受惡性病灶樣本量的限制，由于浸潤前病變有發展為浸潤性肺癌的潛在危險性，故本文將浸潤前病變（原位癌、微浸潤性腺癌）納入惡性組中，分組存在一定偏倚。有待進一步搜集并擴大樣本量，減少偏倚導致的誤差。

綜上所述，AI技術在肺結節的篩選過程中起著至關重要的作用，與人工閱片比較，可降低GGN漏診率，值得推廣應用。AI在肺結節篩查領域取得了突破性進展，但從臨床診斷學角度分析，單一的肺結節篩查并不能完全滿足臨床診療的需求，臨床醫師需要根據患者病情全面評估以做出明確診斷。因此，倡導“AI﹢人工”模式應用于臨床工作。

作者貢獻：李甜負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文撰寫；李甜、李曉東負責數據收集與整理，統計學處理；李甜、劉敬禹負責結果的分析與解釋；劉敬禹負責論文的修訂，文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理；李甜、李曉東、劉敬禹負責英文的修訂。

本文無利益沖突。