單硝酸異山梨酯對射血分數保留心力衰竭患者運動耐力和生活質量的影響研究

丁立群，劉超，范潔，張進，張曦，高田，劉銳，郭嘉

流行病學研究發現，射血分數保留心力衰竭患者的發病率明顯升高，約占癥狀性心力衰竭患者的50%，其死亡率與射血分數降低患者相差無幾［1-2］。射血分數保留心力衰竭患者的主要臨床表現是運動的不耐受，導致生活質量明顯下降［3］。然而到目前為止，對于射血分數保留心力衰竭患者沒有明確有效的藥物治療方案［4］。因此，臨床上迫切需要尋找一種有效的治療方案來改善這類患者的癥狀，提高其生活質量。硝酸鹽類藥物被廣泛應用于改善心力衰竭患者的癥狀，但其對射血分數保留心力衰竭患者的療效存在爭議［5-6］，故本研究擬探討單硝酸異山梨酯是否能改善射血分數保留心力衰竭患者的運動耐力，提高這類患者的生活質量，以期為臨床上治療射血分數保留心力衰竭患者提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016-09-01至2018-04-30在云南省第一人民醫院住院治療的92例慢性心力衰竭患者為研究對象。納入標準：（1）滿足射血分數保留心力衰竭診斷標準［4］；（2）紐約心功能分級（NYHA分級）Ⅱ～Ⅲ級［6］。排除標準：1個月內的心肌梗死、急性心肌炎、梗阻性肥厚型心肌病、嚴重瓣膜性心臟病、未控制的高血壓、嚴重肺部疾病及以往對硝酸酯類藥物有副反應或目前正服用硝酸酯類藥物。本研究為前瞻性研究，按年齡、性別和心功能一致的原則進行配對，隨機分為對照組46例和單硝酸異山梨酯組46例。本研究獲得云南省第一人民醫院倫理委員會批準，所有患者在了解本研究內容的情況下，自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組入組后繼續服用原有藥物。單硝酸異山梨酯組患者入組后在已用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑藥物治療的基礎上每日清晨加服單硝酸異山梨酯緩釋片30 mg，持續4周。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者的基本信息，包括性別、年齡、體質指數（BMI）、心率、血壓、合并癥、藥物服用情況等。所有患者在入組前及4周隨訪期結束時行癥狀限制性心肺運動試驗、6 min步行試驗、生活質量評估及NT-proBNP檢查。

1.3.1 運動耐力評估 采用6 min步行試驗和心肺運動試驗評估運動耐力。參照2002年美國胸科學會制定的《6 min步行試驗指南》［7］，選擇一段約30 m長的無人干擾的病房走廊作為受試場所，標定起點和折返點，準備必要的醫療監測設備。試驗前囑患者著合適衣物和鞋子，測試前2 h內避免劇烈運動。測試開始時囑患者在走廊上以盡可能快的速度行走，測試過程中每隔1 min給予患者一些鼓勵性話語，如“您走得很好”或“繼續加油”，并時刻觀察患者的癥狀表現，若患者體力難支可暫時休息或終止試驗。所有患者均進行2次步行試驗，取2次測試中的較高值納入研究分析。兩次步行測試間隔1 h。心肺運動試驗采用瑞士席勒公司生產的心肺運動測試系統（SCHILLER-CS200），運動器械為功率自行車，采用遞增功率運動方案，在醫師的監督下進行癥狀限制性最大量心肺運動試驗，鼓勵患者運動到呼吸交換率（RER）＞1.05。觀察指標：峰值氧耗量（peak VO2）、無氧閾氧耗量（VO2AT）、最大運動功率及最大運動時間。

1.3.2 生活質量評估 采用明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷（MLWHFQ）進行評估［8］。

1.3.3 超聲心動圖 入組前采用PHILIPS-EPZQ-7C超聲心動圖儀檢測并計算舒張早期左房室瓣血流速度與舒張早期左房室瓣環運動速度比（E/e'）、左心房容積指數（LAVI）、左心室心肌質量指數（LVMI），采用simpson法測左心室射血分數（LVEF）。

1.3.4 其他檢查 入組前采用美國雅培公司Ci16200全自動生化免疫一體機化驗肝腎功能和血糖，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）采用酶聯免疫熒光法檢測。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組間治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組和單硝酸異山梨酯組臨床資料比較 單硝酸異山梨酯組及對照組原本各有46例患者，但由于單硝酸異山梨酯組有5例患者在服用單硝酸異山梨酯1周內有不能耐受的頭疼，故退出該組。兩組性別、年齡、BMI、心率、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、NYHA分級、E/e'、LAVI、LVMI、LVEF、合并疾病（糖尿病、高血壓、冠心病）及藥物使用（利尿劑、鈣離子拮抗劑）情況比較，差異無統計學差異（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組治療前后心肺運動試驗、6min步行試驗、生活質量評分及NT-proBNP比較 治療前后，對照組和單硝酸異山梨酯組Peak VO2、VO2AT、最大運動功率、最大運動時間、6 min步行距離、MLWHFQ評分及NT-proBNP組內和組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

3 討論

射血分數保留心力衰竭患者的病理生理學基礎是在休息或運動狀態下左心室舒張功能下降，左心室充盈壓升高，室壁張力高，導致肺淤血［9］。而廣泛使用的硝酸酯藥物能擴張靜脈，較大劑量時擴張肺動脈及外周阻力血管，減少心臟的前后負荷［10］。另外，射血分數保留心力衰竭患者合并冠心病者較多，硝酸酯類藥物可以擴張冠狀動脈，改善心內膜下心肌供血，使這類患者進一步獲益。硝酸酯類藥物擴血管的機制是通過釋放一氧化氮（NO）刺激鳥苷酸環化酶使環一磷酸鳥苷（cGMP）增加，導致血管擴張。近年來研究表明，射血分數保留心力衰竭患者NO-cGMP信號系統功能下降［11］，并且與患者癥狀的嚴重程度和運動耐力下降相關［12］。因此，通過硝酸酯類藥物治療補充外源性NO理應能改善左心室射血分數保留心力衰竭患者的癥狀。故本研究探討左心室射血分數保留心力衰竭患者每日服用30 mg單硝酸異山梨酯緩釋片是否能改善運動耐力，提高生活質量。

本研究結果顯示單硝酸異山梨酯組并沒有改善射血分數保留心力衰竭患者的Peak VO2、VO2AT、最大運動功率及最大運動時間，亦沒有增加6 min步行距離，沒有提高這類患者的運動耐力，同時MLWHFQ無明顯下降，說明這類患者的生活質量并沒有提高。這與國外的研究結果類似。REDFIELD等［6］進行了一項多中心、雙盲、交叉對照研究，入組了110例左心室射血分數保留心力衰竭患者。該研究結果顯示，單硝酸異山梨酯組患者每日活動總量較對照組減少，并且表現為劑量依賴性運動耐力下降。單硝酸異山梨酯組與對照組比較，6 min步行距離、生活質量評分及NT-proBNP水平無明顯差異。國外的另一項沒有經過篩選的射血分數保留心力衰竭患者的大樣本研究觀察了19 047例患者，其中17%使用硝酸酯治療，但硝酸酯治療沒有改善這些患者的全因死亡率和心力衰竭住院率［13］。硝酸酯類藥物未能改善射血分數保留心力衰竭患者運動耐力和生活質量，可能與其獨特的病理生理特點有關。研究表明，與射血分數降低心力衰竭患者相比，射血分數保留心力衰竭患者對心臟前后負荷降低的反應表現為每搏量增加得更少，而收縮期左心室壓力下降更多［14］。這說明射血分數保留心力衰竭患者每搏量更易受心臟前負荷的影響，每搏量儲備功能的下降帶來了運動耐力的下降，減弱了硝酸酯擴血管治療帶來的益處。另外，射血分數保留心力衰竭患者老年人多，合并癥多，多種用藥，藥物之間不利的相互作用可能也減弱了硝酸酯類藥物的有益作用［15］。長期使用硝酸酯類藥物，可能會引起硝酸酯生物轉化減弱，活性氧增加，鳥苷酸環化酶對NO的敏感性降低，磷酸二酯酶活性增加等，導致硝酸酯耐藥性的產生，使硝酸酯擴血管的作用降低，減少患者獲益［16］。近年來一些小樣本研究發現，無機硝酸鹽的運用可以改善射血分數保留心力衰竭患者運動時血流動力學的紊亂［17］，提高這類患者的運動時間和生活質量［18］。其機制是機體缺氧和酸中毒能提高亞硝酸鹽降解成有活性NO，不依賴于傳統的NO合成途徑，這為射血分數保留心力衰竭患者的治療提供了一個新的研究方向。

表1 對照組和單硝酸異山梨酯組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between control group and isosorbide mononitrate group

本研究之所以選用30 mg/d相對較低劑量的單硝酸異山梨酯治療主要是因為單硝酸異山梨酯的耐藥性是劑量依賴性，另外有研究表明射血分數保留心力衰竭患者對擴血管藥物的耐受性要低于射血分數降低心力衰竭患者，更易發生癥狀性低血壓［14，19］。

本研究采用6 min步行試驗和心肺運動試驗來評估運動耐力。心肺運動試驗能客觀定量評價心臟的儲備功能和運動耐力。Peak VO2指最大癥狀限制性心肺運動試驗中所測得的最大耗氧量，而VO2AT指當運動負荷增加到一定量后，組織對氧的需求超過循環所能提供的供氧量，標志著無氧代謝的開始。由于VO2AT所代表的是亞極量運動負荷，不受患者主觀因素的影響，因此把VO2AT和Peak VO2結合在一起判斷慢性心力衰竭患者的運動耐力是科學合理的［20］。本研究的局限性是單中心研究，且樣本量較小，一定程度上可能影響統計檢驗效能。因此，本研究結論尚需多中心、大樣本的臨床研究來進一步驗證。

綜上所述，本研究發現每日服用單硝酸異山梨酯30 mg未能改善射血分數保留心力衰竭患者的運動耐力及生活質量，但這一結論尚需多中心、大樣本的臨床研究來進一步驗證。

作者貢獻：丁立群負責文章的構思與設計，文獻的查閱，研究的可行性分析，統計學處理，論文撰寫與修訂；劉超進行超聲心動圖的檢查和數據收集整理；范潔負責質量控制和審校；張進、張曦、高田、劉銳、郭嘉進行數據收集整理和患者的隨訪。

本文無利益沖突。