控釋地諾前列酮栓用于足月妊娠引產的回顧性分析

王藝潼，董曉靜，蔣維貞，鄧茗予

（重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科，重慶）

0 引言

妊娠晚期引產是指在自然臨產前通過藥物等手段使產程發動，達到分娩目的。宮頸成熟度是引產成功的重要因素。地諾前列酮是通過FDA認證的促宮頸成熟藥物，用于足月妊娠有引產指征的產婦。目前臨床上常用的地諾前列酮制劑為一種含10mg地諾前列酮的控釋陰道栓劑（欣普貝生）。本研究通過對重慶醫科大學附屬第二醫院使用欣普貝生引產孕婦的宮頸評分進展、產程、妊娠結局等資料進行回顧分析，探究欣普貝生在初產婦、經產婦促宮頸成熟、催引產的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2012年01月至2019年02月于重慶醫科大學附屬第二醫院產科住院分娩孕婦。

納入標準：單胎妊娠；頭先露；孕周≥37周；宮頸評分≤6分；使用欣普貝生引產且放置次數為1次;排除標準：重復使用欣普貝生，即放置次數≥2次；資料不完整。

1.2 欣普貝生使用、監測及效果評價

對欣普貝生使用的方法及監測均按統一標準執行。嚴格按照藥品使用說明使用。常規消毒外陰后將1枚地諾前列酮栓（欣普貝生，英國 CTS 公司（Controlled Therapeutics（Scotland）Limited）］生產，含10 mg前列腺素E2）橫置于陰道后穹窿深處，囑孕婦平臥20～30 min。放置期間定期監測胎心、宮縮頻率、宮縮持續時間和宮縮強度。若孕婦出現臨產、破膜、嚴重惡心、嘔吐、低血壓、心動過速、子宮過度刺激、強直宮縮或胎兒窘迫等情況或藥物放置24 h未臨產，立即取出藥物。欣普貝生效果評價：促宮頸成熟有效=用藥后24小時內臨產或宮頸評分提高≥2分[1]。

1.3 分組及觀察指標：

1.3.1 分組：將研究對象按照產次分為初產婦、經產婦兩組；

1.3.2 觀察指標：(1)有效性：促宮頸成熟有效率、宮頸評分進展(取出欣普貝生與放藥時宮頸評分差值)、放藥至臨產時間、潛伏期、臨產至陰道分娩時間、放藥至陰道分娩時間；(2)安全性：剖宮產率、羊水糞染、胎兒窘迫、產時產后高血壓、產后出血、軟產道損傷、新生兒阿普加評分、新生兒血氣分析情況。

1.4 統計學方法

1.4.1 分析軟件：采用SPSS 25.0進行分析。

1.4.2 計量資料：符合正態分布采用t檢驗或方差分析進行分析，數據用均值±標準差描述；不符合正態分布采用非參數檢驗進行分析，數據用中位數（第一四分位數，第三四分位數）描述。

1.4.3 計數資料：采用卡方檢驗進行分析，數據用頻數（頻率）進行描述。

1.4.4 結果解讀：P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本次研究共納入符合標準的孕婦1262例，其中初產婦1113例，經產婦149例。

初產婦、經產婦組年齡分別為(27.86±3.40)歲、(31.05±4.97)歲，兩組有顯著差異（P＜0.05）。兩組引產時孕周分別為(40.31±0.93)周、(40.38±0.81)周，組間差異無顯著性（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 引產指征

初產婦引產中指征主要為超期妊娠（孕40-40+6周），其次為延期妊娠（妊娠已達41周仍未臨產者）、胎膜早破及妊娠期糖尿病，共占引產總數的87.0%。經產婦引產指征中比例最高仍為超期妊娠（孕40-40+6周），其次為延期妊娠、妊娠期糖尿病和胎膜早破，前四者比例占87.8%。見表2。與初產婦相比，經產婦因妊娠期糖尿病引產的比例增加。

表2 引產指征

2.3 欣普貝生有效性

納入1262例，其中欣普貝生促宮頸成熟有效者1169例，總體有效率為92.6%。初產婦組中，促宮頸成熟有效率為92.2%（1026/1113），放藥后24小時較引產前宮頸評分進展中位數為4.00分，放藥至臨產時間、潛伏期、臨產至陰道分娩時間、放藥至陰道分娩時間的中位數分別為8.33、6.00、7.72、15.92小時。經產婦組中，促宮頸成熟有效率為96.0%（143/149），放藥后24小時較引產前宮頸評分進展中位數為5.00分，放藥至臨產時間、潛伏期、臨產至陰道分娩時間、放藥至陰道分娩時間的中位數分別為6.92、4.00、4.84、12.16小時。經產婦宮頸評分進展較初產婦顯著，產程相關時間較短，差異均有顯著性（P＜0.05）。見表3、表4。

表3 欣普貝生促宮頸成熟的效果觀察

表4 欣普貝生放置與產程時間的關系分析

2.4 欣普貝生對母兒的影響

納入對象總剖宮產率為29.7%，初產婦組明顯高于經產婦組（P＜0.05）。總羊水糞染率為19.7%，產后出血發生率為2.4%，兩組組間均無顯著差異（P＞0.05）。總胎兒窘迫及產時產后高血壓發生率分別為1.1%、0.1%，均發生在初產婦組。初產婦組會陰切開、陰道裂傷及新生兒臍動脈血氣分析PH<7.2發生率均高于經產婦組（P＜0.05），兩組間會陰裂傷、宮頸裂傷及新生兒血氣分析剩余堿<-12發生率差異無顯著性（P＜0.05）。見表5。兩組中剖宮產指征均主要為社會因素（即孕婦要求的剖宮產），次要為產程異常，包括活躍期停滯、持續性枕橫位、持續性枕后位、胎頭下降停滯、第二產程延長，初產婦中因社會因素、產程異常轉剖宮產者所占比例分別為61.9%、24.1%，經產婦中分別為70%、20%。見表6。

表5 欣普貝生對母兒的影響

表6 剖宮產指征

3 討論

3.1 欣普貝生的作用機制及特點

欣普貝生是一種控釋陰道栓劑，每枚栓劑含10mg前列腺素E2，在胎膜完整的孕婦中放置24小時內以大約0.3mg/h的速率持續釋放，在胎膜早破的孕婦中釋放速率更高，栓劑由可回復裝置包裹[2]。其優點在于操作簡便、有效控釋、易于取出。

前列腺素E2可通過以下三種機制促宮頸成熟：（1）激活膠原酶及彈性蛋白酶，使宮頸膠原纖維崩解，同時提高黏蛋白產量，使黏多糖濃度發生變化，透明質酸水平升高，從而軟化宮頸；（2）直接作用于子宮平滑肌的收縮蛋白，同時增加子宮體肌細胞內游離鈣離子濃度，促進子宮平滑肌收縮，胎先露壓迫宮頸，從而機械性擴張宮頸；（3）促進子宮平滑肌細胞的間隙連接形成，增加子宮肌層縮宮素受體量，提高子宮對縮宮素的敏感性，從而誘發宮縮[3]。

3.2 欣普貝生的有效性

既往國內研究報道欣普貝生促宮頸成熟有效率為88.4%-93%[1,4]，而近年來國外研究顯示為65.8%-82.8%[5-8]，國內外研究結果差異可能與促宮頸成熟有效的定義不同有關。本研究中總體促宮頸成熟有效率為92.6%，其中經產婦組較初產婦組有效率稍高。本研究結果還表明，初產婦及經產婦組宮頸評分在欣普貝生放置前后均有顯著進展，初產婦宮頸評分提高中位數為4分，經產婦為5分。雖然本研究為回顧性研究，時間跨度較長，但在分析數據時，潛伏期按照新產程定義為臨產至宮口擴張6cm。結果顯示初產婦組潛伏期中位數時間為6.00小時，而文獻報道自然臨產初孕婦的潛伏期為14.2小時[9]，說明欣普貝生的應用可有效縮短潛伏期。本研究發現，經產婦應用欣普貝生引產放藥至臨產時間明顯短于初產婦，提示在欣普貝生臨床應用中應加強對經產婦宮縮情況及宮頸進展的監測，以便在臨產時及時取出，避免過長時間的放置引起宮縮過頻等情況。初產婦中陰道地諾前列酮栓發生自行脫落時，如未達到促宮頸成熟或誘發臨產效果，考慮到初產婦使用欣普貝生后臨產時間相對較長，可充分評估后再次予以陰道放置欣普貝生。

既往多項研究表明，由于夜班期間醫護人員數量減少、精神疲憊、醫療監督更大程度依靠初級人員等因素，日間分娩較夜間分娩更為安全[10-14]，因此合理預測引產時間進程，盡可能實現日間分娩對臨床工作較有意義。本研究顯示初產婦、經產婦由放藥至陰道分娩時間中位數分別為15.92小時、12.16小時，因此，初產婦建議16點-18點放藥、經產婦均20時-22時放藥，使初產婦、經產婦分娩時間為次日8-10點，以期實現日間分娩最大化。

3.3 欣普貝生的安全性

文獻中初產婦、經產婦足月妊娠單胎頭位陰道試產轉剖宮產率分別為51.7%、14.6%[15]，國外研究報道初產婦、經產婦陰道放置欣普貝生后剖宮產率分別為37.9%、7%[16]，而本研究中陰道放置欣普貝生后總剖宮產率為29.7%，其中初產婦32.8%，經產婦6.7%，與國外文獻報道一致。提示此方法并不增加醫療性剖宮產率。本研究剖宮產指征分析結果表明社會因素剖宮產（即孕婦要求的剖宮產）占比最大，回顧臨床病例資料發現，233例社會因素剖宮產中大部分病程或溝通中均提到孕婦剖宮產意愿與分娩疼痛相關，而研究對象中陰道分娩者分娩鎮痛率明顯高于剖宮產，提示臨床中應更加積極關注孕婦精神、情緒狀態，適時應用分娩鎮痛緩解孕婦疼痛，增加孕婦陰道試產信心，減少社會因素剖宮產。

本研究中羊水糞染發生率為19.7%。胎兒窘迫為1.0%。產后出血2.4%。產時產后高血壓1例，發生率極低。近年來國外大樣本臨床研究報道足月妊娠分娩中羊水糞染發生率為7%-22.1%[17-19]，胎兒窘迫7.1%-21.6%[20,21]，產后出血4.0%-8.7%[22,23]。證實欣普貝生催引產并未增加以上不良妊娠結局發生率。初產婦組新生兒臍動脈血氣分析PH值＜7.2發生率為18.8%，低于楊冰等[24]研究中正常新生兒組酸中毒發生率，而經產婦組較初產婦組更低，與Westerhuis Michelle等[25]研究結果一致。說明欣普貝生催引產對新生兒是安全的。中國西部的一項回顧性隊列研究報道[26]陰道分娩中初產婦會陰切開率為52.9%，經產婦為18.4%，本研究中總體會陰切開率為24.5%，其中初產婦會陰切開率為28.1%，經產婦會陰切開率為5.0%，提示使用欣普貝生未增加會陰切開發生率。初產婦會陰切開率明顯高于經產婦，可能由于初產婦在分娩過程中會陰體過長、過厚、伸展不良[27]。初產婦陰道裂傷發生率明顯高于經產婦組，這一結果與既往研究報道一致[28]，可能與初產婦情緒恐懼、焦慮等導致胎先露壓迫盆底組織致軟產道充血有關。證實欣普貝生用于足月妊娠引產是安全的，不增加產科并發癥的發生。

綜上所述，欣普貝生用于初產婦及經產婦足月妊娠引產均可顯著改善宮頸條件，促進產程進展，且并未明顯增加不良妊娠結局發生率。基于分娩安全性考慮，針對擬用欣普貝生促宮頸成熟、催引產的初產婦可于16時-18時放藥，經產婦于20-22時放藥，以期實現最大化日間分娩。雖然本研究樣本例數較大，但為回顧性研究，存在一定局限性。如果能進一步進行大樣本前瞻性研究，將具有更大的臨床意義。